Afinitor 10 mg 30 tablet

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01XE10 Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisinin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır. Everolimus, intraselüler bir protein olan FKBP-12'ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORC1) aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORC1 sinyal yolağının inhibisyonu, hücre büyümesinin düzenlenmesinde görev alan S6 ribozomal protein kinazın (S6K1) aktivitesini azaltmak suretiyle ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikoliz ile alakalı olan proteinleri düzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesini azaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, tümörün angiogenik süreçlerini potansiyalize eden vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve vasküler düz kas hücrelerinin büyümesi ve proliferasyonunun potent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde in vitro ve in vivo glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hormon reseptörü pozitif meme kanseri

BOLERO-2 (CRAD001Y2301), önceki letrozol veya anastrozol ile tedavi sonrası nüks veya progresyonlu östrojen reseptörü pozitif, HER 2-neu/ amplifiye olmayan ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda plasebo + eksemestan karşısında AFINITOR + eksemestana ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli faz III çalışmadır. Hastalar, açık etiketli eksemestana (25 mg/gün) ek olarak everolimus (10 mg/gün) veya plasebo için 2:1 oranında randomize edilmiş, . Önceki hormonal tedaviye hassasiyet (var/ yok) ve iç organ metastazı varlığına (var/ yok) göre katmanlama yapılmıştır. Önceki hormonal tedaviye hassasiyet (1) ilerlemiş koşullarda önceki en az bir hormonal tedaviden sonra belgelenmiş klinik fayda (tam yanıt [CR], kısmi yanıt [PR], ≥24 hafta stabil hastalık) veya (2) nüks öncesi en az 24 ay adjuvan hormonal tedavidir.

Birincil sonlanımı araştırmacı lokal radyoloji değerlendirmesine göre Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterlerine (RECIST) göre progresyonsuz sağkalım (PFS) olarak belirlenmiş, Destekleyici PFS analizleri, bağımsız merkezi radyoloji değerlendirmesine dayanmıştır.

İkincil sonlanımı genel sağkalım (OS), Genel Yanıt Oranı (ORR), Klinik Fayda Oranı (CBR), Güvenlilik , Yaşam Kalitesi (QoL) değişikliği ve ECOG PS bozulmasına kadar geçen süredir. Diğerleri 6 ve 12. hafta kemik döngü değişiklikleridir.

Ek olarak 724 hasta 2:1 everolimus (10 mg/gün) + eksemestan (25 mg/gün) kombinasyonu (n= 485) veya plasebo + eksemestana (25 mg/gün) (n = 239) randomize edilmiştir. Nihai OS analizi zamanında, medyan everolimus tedavisi süresi 24 haftadır (aralık 1-199,1 hafta). Medyan eksemestan tedavisi süresi everolimus + eksemestan grubunda 29,5 hafta (1-199,1) iken, plasebo + eksemestan grubunda 14,1 haftadır (1-156).

Birincil etkililik sonlanım noktası için etkililik bulguları nihai PFS analizinden elde edilmiştir (bkz. Tablo 3 ve Şekil 1). Plasebo + eksemestan kolundaki hastalar progresyon zamanında everolimusa çapraz geçiş yapmamıştır.

Tablo 3. BOLERO-2 etkililik bulguları

En iyi genel sağkalım (ay) (%95 GA)

radyolojik incelemesi)

Hesaplanmış PFS tedavisi etkisi araştırıcı değerlendirmesine göre planlanmış PFS alt grup analizi ile desteklenmiştir. Analiz edilen tüm alt gruplar için (yaş, önceki hormonal tedaviye duyarlılık, tutulan organ sayısı, başlangıçta sadece kemik lezyonları durumu ve viseral metastaz varlığı ve majör demografik ve prognostik alt gruplar arasında), plasebo + eksemestana karşı 0,25 ila 0,6 arasında değişen bir hesaplanmış tehlike oranı ile everolimus + eksemestan ile pozitif bir tedavi etkisi görülmüştür.

QLQ-C30'un genel ve fonksiyonel alt birim skorlarında ≥%5 bozulmaya kadar geçen süre açısında iki kol arasında bir fark gözlenmemiştir.

Pankreas orijinli ilerlemiş nöroendokrin tümörlerin tedavisi

RADIANT-3 (CRAD001C2324 - ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümör (pNET) hastalarında plasebo artı en iyi destek tedaviye (BSC) karşı AFINITOR artı BSC ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli faz III çalışma) , medyan PFS'de %65 risk azalması (HR 0,35; %95 GA (GA: Güven aralığı): 0,27; 0,45; p<0,0001) ve 2,4 katlık bir uzama (4,6 aya karşı 11,04 ay) ile plaseboya karşı AFINITOR'un istatistiksel olarak anlamlı klinik faydasını göstermiştir (bkz. Tablo 4 ve Şekil 2).

RADIANT-3'e son 12 ay içinde progrese olan ilerlemiş pNETi hastaları kaydedilmiş, önceki sitotoksik kemoterapi (evet/hayır) ve WHO performans durumuna (1 ve 2'ye karşı 0) göre sınıflandırılmışlardır. BSC içinde Somatostatin analoglarına izin verilmiştir.

Birincil sonlanım araştırıcı radyolojik incelemesine göre RECIST'e göre PFS'dir. Radyolojik progresyon sonrası hastalar araştırıcı tarafından körlenmiş, plaseboya randomize olanlar daha sonra açık etiketli AFINITOR kullanabilmiştir.

İkincil sonlanım noktaları güvenlilik, ORR (CR veya PR), yanıt süresi ve OS'yi içermektedir.

Toplam 410 hasta AFINITOR 10 mg/gün (n=207) veya plaseboya (n=203) 1:1 oranda randomize edilmiş, demografikler iyi dengelenmiştir (medyan yaş 58, %55 erkek, %78.5 beyaz). Her iki koldaki hastaların %53'ü daha önce sistemik tedavi almıştır. Körlenmiş tedavinin medyan süresi, everolimus alan hastalar için 37,8 hafta (1,1 ile 129,9 hafta arasında) ve plasebo alanlar için 16,1 haftadır (0,4 ile 147 hafta arasında).

Hastalık progresyonunun ardından veya çalışmanın körlüğü kaldırıldıktan sonra, başlangıçta plaseboya randomize edilen 203 hastanın 172'si (%84,7) açık etiketli AFINITOR'a çapraz geçiş yapmıştır. Açık etiketli tedavinin medyan süresi, tüm hastalarda 47,7 hafta olarak belirlenmiştir: Everolimus'a randomize edilen ve daha sonra açık etiketli everolimusa geçiş yapan 53 hastada 67,1 hafta ve plaseboya randomize edilen ve daha sonra açık etiketli everolimusa geçiş yapan 172 hastada 44,1 haftadır.

Tablo 4. RADIANT-3 – etkililik bulguları

Şekil 2 RADIANT-3 – Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım eğrileri (araştırıcı radyolojik incelemesi)

Gastrointestinal veya akciğer kökenli ilerlemiş nöroendokrin tümörlerinin tedavisi

Plasebo ile birlikte en iyi destek tedavisi (BSC) karşısında Afinitor artı BSC'nin değerlendirildiği randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olan RADIANT-4 (çalışma CRAD001T2302) ilerlemiş, iyi diferansiye (Derece 1 ya da 2) fonksiyonel olmayan, gastrointestinal veya akciğer kökenli nöroendokrin tümörleri olan, karsinoid sendrom öyküsü ya da karsinoid sendrom ile ilişkili aktif semptomları olmayan hastalar ile yürütülmüştür.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, bağımsız radyoloji değerlendirmesine dayalı Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) ile değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) olmuştur. Destekleyici PFS analizi, yerel araştırmacı incelemesine dayanmıştır. İkincil sonlanma noktaları genel sağkalım (OS), genel yanıt oranı, hastalık kontrol oranı, güvenlilik, Yaşam Kalitesinde değişiklik (FACT-G) ve Dünya Sağlık Örgütü performans durumu (WHO PS) bozulmasına kadar geçen süreyi içermiştir.

Toplam 302 hasta 2:1 oranında everolimus (günlük 10 mg) (n=205) ya da plasebo (n=97) almak üzere randomize edilmiştir. İki tedavi grubu çalışma başlangıcındaki demografik özellikler, hastalık karakteristikleri ve önceli somatostatin analoğu (SSA) kullanımı öyküsü bakımından genel olarak dengeli olmuştur. Hastaların medyan yaşı 63 (aralık: 22-86) olup hastaların %76'sı beyaz ırk mensubudur. Körlenmiş tedavinin medyan süresi AFINITOR alan hastalarda 40,4 hafta ve plasebo alan hastalarda 19,6 hafta olmuştur. Plasebo kolundaki hastalar, progresyon zamanında everolimus koluna geçiş yapmamıştır.

Birincil sonlanım noktası için etkililik sonuçları son PFS analizinden elde edilmiştir (bkz. Tablo 5 Şekil 3)

a Sınıflandırılmış log-sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri

Şekil 3 RADIANT-4 – Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım eğrileri (bağımsız radyolojik inceleme)

Olasılık (%)

Halen risk altında olan hasta sayısı

Destekleyici analizlerde, tümör kaynaklı birincil bölge olan ileum hastalarının alt grubu hariç, tüm alt gruplarda pozitif tedavi etkisi gözlenmiştir (İleum: HR= 1,22 [%95 GA: 0,56 ila 2,65], İleum olmayan: HR= 0,34 [%95 GA: 0,22 ila 0,54] Akciğer: HR= 0,43 [%95 GA: 0,24 ila 0,79]) (bkz. Şekil 4).

Şekil 4 RADIANT-4 – Daha önceden belirlenen hasta alt grubunda pogresyonsuz sağkalım sonuçları (bağımsız radyolojik inceleme)

Yaş

WHO PS

SSA öncesi

Kemoterapi öncesi

Birincil tümor yeri

Tümor derecesi

Karaciğer tümor yükü

CgA referans değeri

NSE referans değeri

Hepsi (N=302) <65 yaş (N=159) ≥65 yaş (N=143)

0(N=216)

1(N=86) Evet (N=157) Hayır (N=145) Evet (N=77)

No (N=225) Akciğer (N=90) İleum (N=71)

İleum olmayan* (N=141) Derece 1 (N=194) Derece 2 (N=107) ≤10% (N=228)

>10% (N=72) >2xULN (N=139) ≤2xULN (N=138) >ULN (N=87) ≤ULN (N=188)

*İleum olmayan: mide, kolon, rektum, apandis, kör bağırsak, onikiparmak bağırsağı, jejunum, primer kökenli ve diğer gastrointestinal kökenli olmayan karsinom

ULN: Normal üst sınır

CgA: Kromogranin A

NSE: Nörona özgü enolaz

Tabakalı Cox modelinden gelen tehlike oranı (%95 GA)

101 ölüm (final analiz için gerekli 191 kişiden) ve 33 aylık izlem sonrasında yapılan önceden planlanmış OS ara analizi, everolimus koluna yatkınlık göstermiştir; ancak OS'da istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. (HR = 0,73 [% 95 GA: 0,48-1,11; p = 0,071]).

İki kol arasında WHO PS'de bozulmaya (≥1 puan) kadar geçen süre ve FACT-G toplam skorunda bozulmaya (≥7 puan) kadar geçen süre bakımından bir fark gözlenmemiştir.

Renal hücreli kanser hastalarının tedavisi

Daha önce uygulanan VEGFR-TKI (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörü) tedavisine (sunitinib, sorafenib, ya da sunitinib ve sorafenib birlikte) rağmen ilerleyen, metastatik renal hücreli karsinom hastalarında, BSC ile birlikte 10 mg/gün AFINITOR ve plasebonun karşılaştırıldığı, faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize çift kör çalışmada, bevacizumab ve interferon-alfa ile ön tedaviye izin verilmiş, hastalar, Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi (MSKCC) prognostik puanına (olumlu-, orta-, kötü-risk grupları) ve daha önce uygulanan antikanser tedaviye göre (daha önce 1'e karşılık

2VEGFR-TKI) sınıflandırılmıştır.

RECIST kullanılarak belgelenen ve körlenmiş, bağımsız merkezi gözden geçirmeyle değerlendirilen ilerlemenin olmadığı sağkalım birincil sonlanımdır. İkincil sonlanım, güvenlilik, objektif tümör yanıt oranı, OS, hastalıkla bağlantılı semptomlar ve yaşam kalitesini kapsar. Radyolojik ilerleme belgelendikten sonra, araştırıcı tarafından körlük kaldırılabilir: plaseboya randomize edilen hastalara açık etiketli AFINITOR 10 mg/gün uygulanabilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi, ikinci ara analizde, birincil sonlanıma ulaşıldığına karar vermiş ve çalışmanın sonlandırılmasını önermiştir.

416 hasta 2:1 AFINITOR (n=277) veya plasebo (n=139) alacak şekilde randomize edilmiş, demografik veriler oldukça dengelidir (Medyan yaş [61; 27 - 85], %78 erkek, %88 beyaz, önceki VEGFR-TKI terapi sayısı [1 tedavi: %74, 2 tedavi: %26]). AFINITOR alanlarda medyan kör tedavisüresi 141 gün iken, plaseboda 60 gündür. AFINITOR, birincil sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımda plaseboya göre daha iyi sonuç vererek progresyon veya ölüm riskinde %67 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır (bkz. Tablo 6 ve Şekil 5).

Tablo 6 RECORD-1 – Progresyonsuz sağkalım sonuçları

a Sınıflandırılmış log-sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri

Şekil 5 RECORD 1 – Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım eğrileri (bağımsız merkezi inceleme)

Olsaılık (%)

Halen risk altındaki hasta sayısı Zaman (ay)

Afinitor

Plasebo

Sansür zamanları

Everolimus (n/N = 155/277)

Plasebo (n/N = 111/139)

Risk oranı = 0,33 %95 GA [0,25; 0,43]

Kaplan-Meier medyanları

Everolimus: 4,9 ay

Plasebo: 1,87 ay

Log-rank p değeri = <0,0001

Zaman (ay)

Altı aylık PFS plasebo ile %9'a kıyasla AFINITOR ile %36'dır.

AFINITOR hastalarının 5'inde (%2) doğrulanmış objektif tümör yanıtları gözlenmiş; plaseboda hiçbirisinde bu gözlenmemiştir. Bu nedenle ilerlemenin olmadığı sağkalım avantajı temelde, hastalık stabilizasyonu olan popülasyonu temsil etmektedir (AFINITOR ile tedavi edilenlerin %67'sine tekabül eder).

Genel sağkalım açısından tedaviyle ilişkili istatistiksel olarak anlamlı farklılık bildirilmemiştir (risk oranı 0,87; güven aralığı: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Plaseboya randomize edilen hastaların hastalık progresyonu nedeniyle açık etiketli AFINITOR'a çapraz geçiş yapması, genel sağkalım açısından tedaviyle ilişkili farklılığın tespit edilmesi konusunda karışıklığa neden olmuştur.

Diğer çalışmalar

Stomatit, AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Postmenopozal meme kanseri kadınlarda (N=92) yapılan pazarlama sonrası tek kollu bir çalışmada, stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltmak için, deksametazon 0,5mg/5ml alkolsüz oral solüsyonü ile topikal tedavi, gargara olarak (tedavinin ilk 8 haftasında günde 4 kez) AFINITOR (everolimus, 10mg/gün) artı eksemestan (25mg/gün) ile tedavi edilen hastalara uygulanmıştır. 8. haftada derece ≥2 stomatit insidansı %2,4'tür (n=2/85 değerlendirilebilir hasta) ve bu rakam geçmişte bildirilenlerden daha düşüktür. Derece 1 stomatit insidansı %18,8'dir (n=16/85) ve derece 3 veya 4 stomatit vakası bildirilmemiştir. Bu çalışmadaki genel güvenlilik profili, hastaların %2,2'sinde (n=2/92) rapor edilen oral kandidiyazın hafifçe artan sıklığı dışında, onkoloji ve TSC düzleminde everolimus için belirlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

5.2Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Everolimus, doğal ürün rapamisinden kimyasal modifikasyonla türetilen bir makrolitik laktondur. Everolimusun farmakokinetik özellikleri aşağıda ayrıntılı olarak belirtilmektedir:

Emilim:

İlerlemiş solid tümorlü hastalarda AFINITOR alımından sonra doruk everolimus konsantrasyonlarına (Cmaks) açlık durumunda ya da hafif, yağ içermeyen bir öğün ile birlikte, günlük 5 ve 10 mg everolimus uygulamasından sonra 1 saatte ulaşılır. Cmaks, 5 ve 10 mg'lık günlük dozlamada dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potent inhibitörüdür.

Besinlerin etkisi:

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler AFINITOR 10 mg'a sistemik maruziyeti (EAA ile ölçülen) %22 oranında ve doruk plazma konsantrasyonu Cmaks değerini %54 oranında azaltmıştır. Düşük yağlı öğünler EAA'yi %32 ve Cmaks değerini %42 azaltmıştır. Ancak besinler emilim sonrası faz konsantrasyonu-zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmamıştır.

Dağılım:

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17 ile %73 arasındadır. 10 mg/gün AFINITOR verilen kanser hastalarında, plazmada bulunan everolimus oranı, kan konsantrasyonunun yaklaşık %20'si olmuştur. Plazma proteinine bağlanma oranı sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık %74'tür. İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda dağılım hacmi (Vd), sanal merkezi kompartıman için 1911 ve sanal periferik kompartıman için 5171 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Everolimus bir CYP3A4 ve PgP substratıdır. Oral uygulamayı takiben, everolimus insan dolaşımındaki temel bileşen olmaktadır. İnsanlarda altı temel metabolit belirlenmiştir; bunlar üç tane monohidroksile metabolit, iki hidrolitik açık halkalı ürün ve everolimusun fosfatidilkolin konjugatıdır. Bu metabolitler toksisite çalışmalarında kullanılan hayvan türlerinde de tanımlanmıştır ve aktiviteleri, ana bileşenden 100 kat daha düşüktür. Bu nedenle, everolimusun genel farmakolojik aktivitesine en büyük katkıyı ana ilacın yaptığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Everolimusun ilerlemiş solid tümörleri olan hastalardaki 10 mg'lık günlük dozundan sonraki ortalama Kl/F (oral klerens) değeri 24,5 L/saattir. Everolimusun ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 30 saattir.

Kanser hastalarında spesifik atılım çalışmaları gerçekleştirilmemiştir; organ nakli ile ilgili yapılan çalışmalardan elde edilen veriler mevcuttur. Siklosporin ile birlikte tek doz radyoaktif işaretli everolimus uygulamasını takiben, radyoaktivitenin %80'i dışkı ile %5'i idrar ile atılmıştır. Ana ilaç dışkı ya da idrarda belirlenmemiştir.

Kararlı durum farmakokinetiği:

İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda everolimus uygulamasından sonra, kararlı durum EAA0-τ değeri, günlük uygulama için 5-10 mg doz aralığında olmuştur. Kararlı durum koşullarına, günlük doz rejimi ile 2 haftada ulaşılmaktadır. Cmaks 5 ve 10 mg arasında dozla orantılıdır. tmaks değerine doz uygulamasından 1 ila 2 saat sonra ulaşılmıştır. Kararlı durumda EAA0-τ ve doz öncesi çukur konsantrasyon arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar: İki tekli oral dozun kullanıldığı everolimus çalışmasında, normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere göre bozulmuş karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerde AFINITOR'un güvenlilik, tolerabilite ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Bir çalışmada; orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf B) bulunan 8 gönüllüde everolimusun ortalama EAA değeri normal karaciğer fonksiyonuna sahip 8 gönüllüde saptananın iki katı olmuştur. İkinci bir çalışmada farklı karaciğer bozukluklarına sahip 34 gönüllü normal gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda maruziyette

(yani, EAA(0-sons)) sırasıyla 1,6 kat, 3,3 kat ve 3,6 kat artış meydana gelmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği simülasyonları Child-Pugh durumuna göre karaciğer bozukluğu olan

gönüllülerde doz uygulaması önerilerini desteklemektedir. İki çalışmanın meta analizine dayanılarak karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm

4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği olan hastalar: İlerlemiş kanseri olan 170 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında, kreatinin klerensinin (25 - 178 mL/dak) everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Nakil sonrası böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi aralık 11 - 107 mL/dak) nakil hastalarında everolimusun farmakokinetiğini etkilememiştir.

Pediatrik hastalar: Pediatrik kanser popülasyonunda AFINITOR kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlı hastalar: Kanser hastaları üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesinde, yaşın (27 ila 85) everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Irk: Benzer karaciğer fonksiyonlarına sahip Japon ve Batılı kanser hastalarında oral klerens değerleri benzer olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayalı olarak, siyah ırktan transplantasyon hastalarında oral klerens değerinin ortalama %20 daha yüksek olduğu görülmüştür.

Maruziyet-yanıt ilişkileri: İleri evre pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda ve ileri evre karsinoid tümörü olan hastalarda zamana göre normalize edilmiş everolimus Cmin değerinin (çalışma başlangıcından olay - hastalık progresyonu veya ölüm gibi bir progresyonsuz sağ kalım olayı - zamanına kadar Cmin-zaman eğrisi altındaki alan/(çalışma

başlangıcından olaya kadar geçen süre) şeklinde tanımlanır) daha yüksek olması ile birlikte daha uzun progresyonsuz sağ kalım düşündüren bir eğilim belirgin olmuştur (İleri evre pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalar için risk oranı 0,73; 95% GA: 0,5 – 1,08 ve ileri evre karsinoid tümörü olan hastalar için risk oranı 0,66; 95% GA: 0,4 -1,08). İleri evre pNET ve ileri evre karsinoid tümörü olan hastalarda Everolimus Cmin değeri tümor büyüklüğündeki azalma olasılığını 5ng/mL'ye ile 10 ng /mL'ye maruziyet değişikliği için sırasıyla 1,62 ve 1,46 ihtimaller oranı ile etkilemiştir (p<0,001).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun klinik öncesi güvenlilik profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Temel hedef organlar şunlardır: Birçok türde erkek ve dişi üreme sistemleri (testiküler tübüler bozulma, epididimiste sperm içeriğinin azalması ve uterus atrofisi), sıçanlarda ve farelerde akciğerler (alveolar makrofajlarda artış), maymun ve mini-domuzlarda pankreas (ekzokrin hücresinin sırasıyla degranülasyon ve vaküolasyonu ve maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu), yalnızca sıçanlarda gözler (lentiküler ön sütür çizgisi opasiteleri). Sıçanların (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofusin artışı ve hidronefrozda artışlar) ve farelerin (altta yatan lezyonların alevlenmesi) böbreklerinde küçük değişiklikler gözlenmiştir. Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.

Arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde coxsackie virüs infeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında koksidiyozis, farelerde ve maymunlarda deri lezyonları), everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu bulgular genellikle terapötik maruziyet aralığının içindeki ya da üstündeki sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir; buna tek istisna, yüksek doku dağılımının gözlendiği sıçanlardır; sıçanlarda bu durum terapötik maruziyet aralığının altında bir düzeyde meydana gelmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0,5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozları testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş, 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, sperm sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Bu etkinin geri dönüşümlü olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında dişi fertilitesi etkilenmemiştir. Ancak dişi sıçanlarda ≥0,1 mg/kg düzeyinde oral everolimus dozları (günde 10 mg'lık dozu alan hastalarda EAA düzeyinin yaklaşık %4'ü) implantasyon öncesindeki kaybın artmasıyla sonuçlanmıştır.

Everolimus, plasentadan geçerek fötusta toksik etki göstermiştir. Everolimus sıçanlarda, terapötik düzeyin altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde, embriyo/ fetotoksisiteye neden olmuştur. Bu mortalite olarak belirtilmektedir ve fetal ağırlığı düşürmektedir. 0,3-0,9 mg/kg arasındaki dozlarda iskelet değişikliklerinin ve malformasyonların (örneğin sternal yarık) insidansı artmıştır. Tavşanlarda geç dönem emilimin artmasına bağlı olarak embriyotoksisite kaçınılmaz olmuştur.

0,15 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda yapılan juvenil sıçan toksisitesi çalışmasında sistemik toksisite azalmış kilo alımı ve besin tüketimini ve tüm dozlarda bazı gelişimsel özelliklerde gecikmeyi, doz uygulaması kesildikten sonra tam ve kısmi iyileşmeyi içermiştir. Sıçana özgü mercek bulgularının haricinde (genç hayvanların daha duyarlı olduğu görülen), günde 0,5 ila 5 mg/kg'lık dozlarda yetişkin hayvanlara kıyasla juvenil hayvanlarda everolimusun advers etkilerine duyarlılık açısından anlamlı bir farklılık görülmemiştir. 4 hafta boyunca 0,5 mg/kg/güne kadar olan dozlarda juvenil maymunlarda ilgili toksisite belirgin olmamıştır.

İlgili genotoksisite sonlanım noktalarının değerlendirildiği genotoksisite çalışmalarında herhangi bir klastojenik ya da mutajenik etkiye rastlanmamıştır. Sıçanlara ve farelere 2 yıla kadar everolimus uygulaması, 10 mg'lık günlük dozdan hesaplanan klinik maruziyetin 3,9 ve

0,2 katına tekabül eden en yüksek dozlarda bile herhangi bir onkojenik etki meydana getirmemiştir.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER

6.1Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır kaynaklı)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Krospovidon

Hidroksipropil metilselüloz Magnezyum stearat Butilhidroksitoluen (E321)

6.2Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur

6.3Raf ömrü

36 ay

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/AL/PVC blisterler

Ambalaj büyüklüğü: 30, 60 ve 90 tablet içeren blister ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri

34912 Kurtköy-İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI: 130/70

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

21.01.2011 / -

10.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: