Candexil plus 16 mg/12,5 mg 28 tablet

KISA ÜRÜN B İLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANDEXİL® PLUS 16 mg / 12.5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖT İK FORMU

Tablet

Açık sarı renkli, hafif bombeli, bir yüzü ortadan ç entikli oblong tabletler.

4.KLİNİK ÖZELL İKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı primer hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CANDEXİL® PLUS'ın önerilen dozu günde bir defa bir tablettir . Kandesartan sileksetilin ve hidroklorotiyazidin doz titrasyonu önerilmektedir.

Klinik açıdan uygun oldu ğu durumlarda monoterapiden doğrudan CANDEXİL® PLUS tedavisine geçilmesi dü şünülebilir. Hidroklorotiyazid monoterapisinden kand esartan sileksetile geçi şte doz titrasyonu önerilir. Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid monoterapisi ile veya dü şük dozlarda CANDEX İL® PLUS ile kan basıncı optimum olarak kontrol altına alınamayan hastalara CANDEXİL® PLUS verilebilir.

Antihipertansif etkinin büyük bir kısmına, tedavini n başlamasından sonraki 4 hafta içinde ulaşılır.

Uygulama şekli:

Oral yolla uygulanır. Kandesartanın biyoyararlanımı yiyecek alımı ile değişmez. Hidroklorotiyazid ve yiyecekler arasında klinik açı dan anlamlı bir etkileşim mevcut değildir.

Özel popülasyonlara ili şkin ek bilgiler: Böbrek yetmezli ği:

Böbrek yetmezli ği olan hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere te rcih edilmektedir. Kreatinin klerensi ≥30 ml/dakika/1.73 m2 BSA olan hastalarda, CANDEXİL® PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre e dilmelidir (hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil'in önerile n başlangıç dozu 4 mg'dır). CANDEXİL® PLUS ağır böbrek yetmezli ği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73 m2 BSA) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda CANDEXİL® PLUS tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titr e edilmesi önerilmektedir (bu hastalarda kandesartan sileksetilin önerilen ba şlangıç dozu 4 mg'dır).

Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda CANDEXİL® PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun 0-18 yaşları arasındaki çocuklar üzerindeki güvenilirli ği ve etkisi belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İntravasküler sıvı azalması olan hastalar:

İntravasküler sıvı azalması olasılı ğı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi öneri lmektedir (Bu hastalarda kandesartan sileksetilin önerilen baslangıç dozu olarak 4 mg'dı r).

4.3 Kontrendikasyonlar

• CANDEXİL® PLUS'ın içerdi ği maddelerden herhangi birine ya da sulfonamid türe vi ilaçlara (hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) k arşı aşırı duyarlılı ğı olanlarda,

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. Bölüm 4.6),

• Ağır böbrek yetmezli ği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m2 BSA) olanlarda,

• Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestaz durumunda,

• İnatçı hipokalemi ve hiperkalemisi olanlarda,

• Gutta,

• CANDEXİL® PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kulla nımı, 'diyabetes mellitus' veya böbrek yetmezli ği (GFR ˂60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.

Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek Yetmezli ği / Böbrek transplantasyonu:

Bu hasta grubunda, loop diüretikleri, tiyazidlere t ercih edilmektedir. CANDEXİL® PLUS, böbrek yetmezli ği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin ve ürik asit

düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedi r.

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmı ş hastalara kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu verilmesi ile ilgili deneyim yoktur.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin-aldoster on sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre miktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyote nsin II reseptör antagonistleri ile de görülebilir.

İntravasküler sıvı kaybı:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda belirtildi ği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastal arda (yakın zamanda fazla miktarda kusmuş olan veya ishal olan hastalarda) semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle, bu durum düzeltilmeden CANDEX İL® PLUS tedavisine başlanması önerilmez (Bu hastalarda kandesartan sileksetilin önerilen ba şlangıç dozu 4 mg'dır.).

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötür ü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anes tezi sırasında hipotansiyon ortaya çıkabilir. Çok seyrek olarak hipotansiyon, intraven öz sıvı ve/veya vazopresör ilaçların kullanılmasını gerektirecek kadar a ğır olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Su ve elektrolit dengesinde minör de ğişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipert rofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle oldu ğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda , CANDEXİL® PLUS çok dikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda CANDEXİL® PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Elektrolit Dengesizliği:

Serum elektrolit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine sebep olurlar (hiperkalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi ve hipokloremik alkaloz).

Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmi ş serum

kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipok alemi oluşur. Hidroklorotiyazid'in bu etkisi, kandesartan sileksetil ile birlikte kullanıldığında daha az olmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda, zorlu diürezi olan hasta larda, ağızdan yetersiz elektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullanan hastalarda hipokalemi riski artabilir.

Kandaki potasyum seviyesi sürekli dü şük olan hastalarda CANDEX İL® PLUS kullanılmamalıdır.

Özellikle kalp yetmezli ği ve/veya böbrek yetmezli ği olan hastalarda kandesartan sileksetil ile tedavi hiperkalemiye neden olabilir. CANDEXİL® PLUS'ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile potasyum içeren yapay tuz larla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn.heparin sodyum, trimetoprim/sulfa metoksazol kombinasyonu) birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerini artırabilir. P otasyum düzeyleri gerekti ği şekilde izlenmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magn ezyum atılımını artırdı ğı gösterilmi ştir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz tolerans ını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dâhil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisinde gizli 'diabetes mellitus' kendini gösterebilir. Kolesterol ve trigliserid düz eylerinde artma tiyazid diüretik tedavisi ile ilişkilendirilmektedir. Ancak CANDEXİL® PLUS'daki 12.5 mg'lık tiyazid dozu ile bu etkiler çok azdır. Tiyazid diüretikler serum ürik asit kons antrasyonunu arttırır ve yatkın hastalarda guta neden olabilir.

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ı şığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar raporlanmaktadır (bkz. Bölüm 4.8). I şığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. E ğer tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, ortamların güne ş ışığından veya UVA radyasyonundan korunması önerilmekte dir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve damar tonusu, renin-anjiyot ensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn.a ğır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunu da kapsayan altta yatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla (ARB (Anjiyotensin Tip II reseptör antagonisti)'ları içeren) tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oligüri ya da seyrek olarak akut böbrek yetmezli ği gibi etkiler ortaya çıkmaktadır. Her antihipertan sif ajan ile olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalı ğı olanlarda, kan basıncının aşırı dü şmesi, miyokard infarktüsü ya da inmeye neden olabil ir. Daha önce felç geçirmi ş olan hastalarda, dikkatli kullanılmalıdır.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesi olanlarda görülme olasılı ğı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozus aktif hale gelebilir veya alevlenebilir.

CANDEXİL® PLUS'ın antihipertansif etkisi di ğer antihipertansifler ile arttırılabilir.

CANDEXİL® PLUS tablet, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galak toz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin Tip II reseptör anta gonistleri (ARB) ile tadaviye başlanmamalıdır. ARB tedavisinin devamlılı ğı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenli ği kanıtlanmış başka antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildi ğinde, ARB'ler ile tadavi derhal durdurulmalı ve uyg un olduğu durumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerl eri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezli ği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtı ğından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör b lokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. B ölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse s adece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Kalp yetmezliğinde bir ADE-inhibitörü ile e şzamanlı tedavi:

ATACAND® PLUS, bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanıl ması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda a zalma (akut böbrek yetmezli ği dahil) olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Bir A DE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptör antagonisti ve kandesartandan olu şan üçlü kombinasyon önerilmez. Bu kombinasyonlar uzman gözlemi altında kullanılmalı v e böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropati bulunan hastalarda ADE-inhibitö rleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte olarak kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer Tıbbi Ürünler ile etkile şimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik ça lışmaların yapıldığı ilaçlar

hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örne ğin; etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid ve ni fedipindir. Bu çalı şmalarda klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkile şim belirlenmemiştir.

Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçların (örn., di ğer potasyum kaybettiren diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asit türevleri, steroidler, ACTH), hidroklorotiyazi din potasyum düzeyini dü şürücü etkisini artırması beklenebilir.

CANDEXİL® PLUS'ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum prep aratları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçla r (örne ğin; heparin sodyum ve trimetoprim/sulfametoksazol kombinasyonu) ile birlikte kullanılması serum potasyum düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli ol arak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Diüretiklerin neden oldu ğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidleri ve antiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya ç ıkmasına zemin hazırlar. Bu tür ilaçlarla CANDEXİL® PLUS alındığında serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenm esi önerilmektedir:

• Sınıf 1a antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin , disopiramid)

• Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin , levomepromazin, trifluoperazin,

simemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiapir id, pimozid, haloperidol, droperiodol)

• Diğer (örn. bepridil, sisapirid, difemanil, eritrom isin IV, halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

ADE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityum un birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönü şümlü artı ş bildirilmiştir. Benzer etki anjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir. Kandesartan hidroklorotiyazidin, lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Birlikte kullanılması gerektiğinde serum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı and a NSAİ (non-steroidal anti- inflamatuar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetils alisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİ İlaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif e tkide azalmaya neden olabilir, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır.

ADE inhibitörlerinde oldu ğu gibi, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetersizli ği de dâhil böbrek fonksiyonlarının kötüle şmesi ve serum potasyum seviyesinde yükselme (özellikle ö nceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda) riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle ya şlı hastalarda, kombine tedavinin uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombine tedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

Hidroklorotiyazidin diüretik, natriüretik ve antihi pertansif etkisi NSAİ ilaçlar ile azalmaktadır.

Hidroklorotiyazidin emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır.

Depolarizasyona neden olmayan kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidrokloroti yazid ile artabilir.

Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birlikte kullanılması gerekiyorsa, serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınan sonuç lara göre doz ayarlanmalıdır.

Kandaki kalsiyum seviyesi sürekli yüksek olan hasta larda CANDEXİL® PLUS kullanılmamalıdır.

Beta-blokerlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir.

Anti-kolinerjik ajanlar (örn. Atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoya rarlanımını artırabilir.

Tiyazidler, amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfami d, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar veya anesteziklerle birlikte k ullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Alkol kullanıyorsanız CANDEXİL kullanmadan önce doktorunuz ile konu şunuz. CANDEXİL PLUS kullanıldığı sırada alkol kullanan bazı kişilerde baygınlık veya baş dönmesi görülebilir.

Tiyazid grubu diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Bu nedenle insülin dahil antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekeb ilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezli ğinin neden olduğu laktik asidoz riskinden ötürü, metformin kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dı şlamaya yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu ko ntrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir.

Siklosporin ile birlikte tedavi hiperürisemi ve gut komplikasyonlarını arttırabilir.

Balkofen, amifostin, trisiklik antidepresanlar veya nöroleptikler ile birlikte tedavi antihipertansif etkiyi arttırabilir ve hipertansiyona neden olabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalı şma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensinII reseptör blokerleri ya da aliskireni n kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezli ği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermi ştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan veya hamile olduğundan şüphelenen hastaların, CANDEX İL® PLUS kullanımını bir an önce durdurmaları gerekmekt edir.

Gebelik dönemi

CANDEXİL® PLUS'ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (bkz. B ölüm 4.3). CANDEX İL® PLUS kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorla rı ile uygun seçene ği belirleyebilmeleri için, öncesinde hamile kalma ihtimali hatırlatılmal ıdır. Gebelik tespit edildiğinde CANDEXİL® PLUS'la tedavi derhal durdurulmalı ve uygun duruml arda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine do ğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldı ğında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabili rler. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisinin insan fötotoksisitesine (böbrek fonksiy onlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek ye tmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Hidroklorotiyazidin gebelikte, özellikle ilk trimes terde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvan çalı şmaları yeterli değildir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçmektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanılarak, hamilelik sırasında kullanımı fötoplasental perfüzyonu riske atabilir v e sarılık, elektrolit dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi fötal veya neonatal etkilere ne den olabilir.

Laktasyon dönemi

Kandesartanın anne sütüne geçip geçmedi ği bilinmemektedir. Emziren farelerde

kandesartanın süte geçti ği gözlenmi ştir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Anne sütü alan bebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayı emzirme döneminde CANDEX İL® PLUS kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yetene ği/ Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CANDEXİL® PLUS'ın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili ç alışmalar bulunmamaktadır. CANDEXİL® PLUS ile tedavisi sırasında araç ya da makine kull anırken ara sıra baş dönmesi ya da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır. Araç ve makine kullanılırken bu nedenle dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Kontrollü klinik çalı şmalarda yan etkilerin hafif ve geçici oldu ğu görülmü ştür. Kandesartan sileksetilin yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3.3), plasebo (% 2.7) ile benzerdir.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalı şmalardan elde edilmiş verilerin analizinde advers olaylar, daha önceden kandesartan sileksetil ve/veya hidroklorotiyazid ile bildirilenlerle sınırlıdır.

Aşağıda kandesartan sileksetil ile ilgili klinik çalı şmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler verilmektedir. Hipertansif hastaların katıldığı klinik çalı şmalara ait havuzlanmış veri analizlerinde, kansedartan sileksetil ile advers reaksiyonlann görülme sıklı ğı en az %1 daha yüksektir.

Bu bölüm boyunca kullanılan sıklıklar: çok yaygın ( ≥1/10), yaygın (≥1/100, <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000, <1/100), seyrek (≥1/10.000, <1/1000) ve çok seyrek (<1/10.000),

Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve daha yüksek dozlarda görülmü ştür.

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar

Yaygın:Halsizlik

Seyrek:Ateş

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması bü yük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri ger ekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 03122183599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Farmakolojik özellikler göz önüne alındı ğında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz a şımına ilişkin bireysel vaka raporlarında (672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın du rumunun düzelmesi sorunsuz olmu ştur.

Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kayb ıdır. Baş dönmesi, dü şük tansiyon, susuzluk hissi, ta şikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinç bozukluğu ve kas krampları gibi semptomlar da görülebilir.

CANDEXİL® PLUS için doz a şımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.

Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj dü şünülmelidir.

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukar ıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Bu yeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazma hacmi artırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit deng esi kontrol edilmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz oldu ğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar uygulanabilir.

Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzakla ştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabilece ği bilinmemektedir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELL İKLER 5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistle ri +diüretikler

ATC kodu: C09DA06

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir rol oynar. Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarın ın patogenezinde de önemli bir rolü vardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldo steron salınımının uyarılması, tuz ve su dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarıl ması gibi temel fizyolojik etkileri tip I reseptörü (ATı) aracılı ğıyla olur.

Kandesartan sileksetil, gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönü şen bir ön ilaçtır. Kandesartan, ATı reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistid ir. Agonist aktivitesi yoktur.

Kandesartan, ADE (anjiyotensin dönü ştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılma sı ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçala nması veya P maddesi

bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (ATı) reseptörleri blokajı, plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza ba ğlı artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da dü şü şe sebep olur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş, % 21'i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kand esartanın kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik ça lışma (SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3.7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg'dan 145/80 mmHg'ya, kontrol grubunda ise 167/90 mm Hg'dan 149/82 mm Hg'ya dü şürülmü ştür. Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalit e, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak a nlamlı bir fark görülmemi ştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında 30 olay görülürken kand esartan grubunda 26.7 olay görülmü ştür (rölatif risk 0.89, %95 güvenlik aralı ğı 0.75-1.06, p=0.19).

Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübülleri nde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olu r. Potasyum ve magnezyumun böbreklerden atılımı doza ba ğlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek orand a geri emilir. Hidroklorotiyazid plazma ve ekstra sellüler sıvı ha cmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncını dü şürür. Uzun süreli tedavide, azalmı ş periferik direnç kan basıncının dü şmesine yardımcı olur.

Geniş ölçüde klinik çalı şmalar, hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının k ardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermi ştir.

Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.

Hipertansif hastalarda, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli dü şü ş sağlar. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. Sürekli tedavi ile kan basıncındaki dü şü şün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, anjiyotensin II reseptör antagonisti ve hidroklorotiyazid içeren di ğer kombinasyonlara göre kan basıncında 24 saat boyu nca önemli ölçüde daha etkili ve düzenli ile birlikte daha faz la hastanın kontrol altına alınmasını sa ğlar. Randomize çift kör çalı şmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında yan etki olarak özellikle öksürü ğün görülme sıklı ğı, ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid kombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12.5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü iki klinik çalı şmada kan basınçlarındaki dü şme sırasıyla 22/15 mmHg ve 21/14 mmHg olmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak daha etkili bulunmuştur.

Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu bir klinik çalı şmada, tedaviye 12.5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncında

ek dü şmelerin elde edilmesi ile sonuçlanmı ştır. 32mg/25mg kandesartan

sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonundan belirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncı dü şmesi 32mg/25mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 13/9 mmHg, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.

Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.

Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazi d kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezli ği ve miyokard infarktüsü sonrasında kullanımına ili şkin veri yoktur.

İki büyük randomize, kontrollü çalı şma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörü nün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalı şması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalı k öyküsü olan ya da kanıtlanmış hedef son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmü ştür. VA NEPHRON-D çalı şması, Tip 2 'diyabetes mellitus' hastalı ğı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmü ştür.

Bu çalı şmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemi ş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmi ştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar di ğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör bl okerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II res eptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalı şması, kronik böbrek hastalı ğı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalı şma olmuştur. Advers sonuç riskinde artı ş olması nedeniyle çalı şma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık gö rülmü ş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmi ştir.

5.2.Farmakokinetik özellikleri Genel özellikler

Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bile şenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinik olarak belirgin etkisi yoktur.

Emilim:

Kandesartan sileksetil:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartana dönü şür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasınd an sonra kandesartanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 40'tır. Aynı oral solüsyon ile kar şılaştırılan tablet formunun bağıl biyoyararlanımı yaklaşık %34'dür. Tablet alınmasından sonra ortalama doru k serum konsantrasyonuna (Cmax) 3-4 saat'te ulaşılır. Kandesartanın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik doz aralı ğında artırıldı ğında, doğrusal olarak artar. Kandesartanın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyete ba ğlı farklılıklar gözlenmemi ştir. Kandesartanın serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak

etkilenmez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar. Kardiyak yetmezliği ve belirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azala bilir.

Dağılım: Kandesartansileksetil:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine ba ğlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartanın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg'dır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg'dır.

Biyotransformasvon:

Mevcut etkileşim çalı şmaları, Kandesartanın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermi ştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4'e ba ğlı olan tıbbi ürünler ile Kandesartanın in vivo etkile şimi beklenmez. Kandesartanın yarılanma süresi (t 1/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme ö zelliği göstermez. Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında Kandesartanın yarılanma ömrü de ğişmez (yaklaşık 9 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, kandesartan, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelli ği göstermez.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç de ğişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazid in yarılanma süresi (t 1/2) yaklaşık 8 saattir. Oral dozun yaklaşık % 70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesa rtan ile birlikte kullanıldığında, hidroklorotiyazidin yarılanma süresi de ğişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelli ği göstermez.

Eliminasyon: Kandesartan sileksetil:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık

0.19ml/dak/kg'dır. Kandesartanın renal eliminasyon u, hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon iledir. 14C-işaretli kandesartan sileksetilin oral uygulanmasından sonra

idrarla dozun yaklaşık %26'sı kandesartan ve %7'si inaktif metabolit ol arak, feçesle yakla şık

%56'sı kandesartan ve % 10'u inaktif metabolit olar ak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kandesartan sileksetil:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın C max ve EAA değerleri gençlerle kar şılaştırıldığında %50 - %80 oranında yüksek bulunmu ştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etkiler benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezli ği olan hastalarda kandesartanın Cmax ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla ya klaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmi ştir, fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla kar şılaştırıldığında t1/2 değerlerinde bir değişiklik olmamıştır. Ağır böbrek yetmezli ği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık

%50 ve %110 dur. Kandesartanın yarılanma süresi a ğır böbrek yetmezli ği olanlarda yaklaşık iki kata çıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezli ği olanlar ile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciyer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalı şmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80'dir (bkz. Bölüm 4.2). A ğır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartanın EAA değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur.

Hidroklorotiyazid:

Böbrek yetmezli ği olan hastalarda hidroklorotiyazidin terminal yarılanma süresinde artı ş vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemi ştir. Preklinik emniyet çalı şmalarında yüksek dozda verilen kandesartanın farele r, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerinde etki yaptığı gözlenmi ştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi de ğerlerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvan çalı şmaları böbrekte geç fötal ve neonatal hasar oldu ğunu göstermektedir. Mekanizmanın renin- anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakoloj ik etki aracılığı ile olduğu dü şünülmektedir. Kandesartanın, renal perfüzyonun bozu lmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstis yel nefrit, tübüler disfonksiyon, bazofilik tübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artı ş gibi) ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidin ilavesi kandesartanın nefrotoksisitesini artırır. Ayrıca, kandesartan jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi geli şmesine neden olmuştur. Bu değişikliklere kandesartanın farmakolojik etkisinin neden olduğu dü şünülmektedir.

Gebeliğin geç döneminde fetotoksisite gözlenmi ştir. Sıçanlarda, farelerde veya tav şanlarda hidroklorotiyazidin ilavesinin fetüsün geli şim çalı şmalarının neticesine önemli bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.6).

Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek kon santrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir, İn vitro ve in vivo genotoksisite testinden elde edilen sonuçlar, kandesartan ve hidroklorotiyazidin klinik kullanım şartları altında, herhangi bir mutajenik veya klastogenik aktivitesi olmadığını göstermektedir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

6.FARMASÖT İK ÖZELL İKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Karboksi metil selüloz kalsiyum Hidroksipropil selüloz

Sarı demir oksit Polietilen glikol 8000 Magnezyum stearat

6.2.Geçimsizlikler

Geçerli de ğil

6.3. Raf Ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklı ğında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeri ği

Bir yüzü şeffaf PVDC, diğer yüzü üzeri baskılı alüminyum folyo kaplı, 14 tab letlik blisterler. Her karton kutu 28 ve 84 tablet içermektedir.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve d iğer özel önlemler Özel bir gereksinim yoktur.

7.RUHSAT SAHİBİ Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece/ İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Fax: 0212 697 23 10

8.RUHSAT NUMARASI 214/3

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB'ÜN YEN İLENME TARİHİ

KÜB'ün onay tarihi: