Jardiance 10 mg film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JARDIANCE, erişkinlerde, tip-2 diabetes mellitus tedavisinde, glisemik kontrolün iyileştirilmesi için, monoterapi veya ekleme tedavisi olarak kullanılır:

Monoterapi

İntolerans nedeniyle metformin kullanımının uygun bulunmadığı hastalarda, sadece diyet ve egzersizle yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı durumlarda.

Ekleme tedavisi

İnsülin dahil diğer glikoz düşürücü ilaçların diyet ve egzersiz ile birlikte kullanılmasıyla yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı durumlarda, bu ilaçlarla kombine olarak (farklı kombinasyonlarla ilgili mevcut veriler için, bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Diyabet tedavisinde, monoterapi şeklinde veya diğer ilaçlarla kombinasyonu şeklinde ekleme tedavisi olarak önerilen başlangıç dozu, günde bir kez 10 mg empagliflozindir. Günde bir kez empagliflozin 10 mg dozu tolere eden eGFR değerleri ≥60 ml/dk/1.73 m2 olan ve daha sıkı bir glisemik kontrole ihtiyaç duyan hastalarda, doz, günde bir kez 25 mg'a yükseltilebilir. Maksimum günlük doz 25 mg'dır (Bkz. Aşağıdaki bilgiler ve Bölüm 4.4).

Empagliflozin, bir sülfonilüre veya insülinle kombine şekilde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunun düşürülmesi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Tabletler yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden ayrı olarak alınabilir. Bütün olarak su ile yutulmalıdır. Eğer bir doz atlanırsa hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Aynı gün içinde iki doz alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Etki mekanizmasına bağlı olarak, empagliflozinin glisemik etkililiği renal fonksiyonlara bağlıdır. eGFR ≥60 ml/dk/1.73 m2 veya CrCl ≥ 60 ml/dk olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

eGFR<60 ml/dk/1.73m2 veya CrCl<60 ml/dk olan hastalarda empagliflozin tedavisine başlanmamalıdır. Empagliflozini tolere eden hastalardan sürekli olarak eGFR<60 ml/dk/1.73 m2 veya CrCl<60 ml/dk değerlerine düşen hastalarda empagliflozin dozu, günde bir kez 10 mg'a ayarlanmalı veya bu dozda sürdürülmelidir. eGFR değerleri sürekli olarak 45 ml/dk/1.73 m2'nin veya CrCl değerleri sürekli olarak 45 ml/dk'nın altında bulunursa, empagliflozin tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Empagliflozin, son dönem böbrek hastalarında (ESRD) veya diyalizdeki hastalarda kullanılmamalıdır. Çünkü bu hastalarda etkili olması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda empagliflozin maruziyeti artar. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır, bu nedenle bu hastalarda kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Empagliflozinin çocuklarda ve ergenlerde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaş nedeniyle herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda hacim deplesyonu riskinin arttığı dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). 85 yaş ve üzerindeki hastalarda, terapötik deneyimin sınırlı olması nedeniyle, empagliflozin tedavisine başlanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

JARDIANCE, tip 1 diyabet hastalarının veya diyabetik ketoasidozun tedavisinde kullanılmamalıdır.

Diyabetik ketoasidoz

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, empagliflozin dahil, SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, hayati tehlike oluşturan ve fatal vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı hastalarda DKA, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14 mmol/l'nin (250 mg/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklinde görülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinin dozlarıyla artıp artmadığı bilinmemektedir.

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde, diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan şekeri düzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Her iki durumda da, hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücre fonksiyonu rezervi düşük olan hastalar (Örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya erişkinlerde latent otoimmün diyabeti olanlar veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasına veya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlara sahip hastalar, insülin dozları azaltılmış hastalar ve akut hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yeniden başlanması önerilmez.

Empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, tip-1 diyabeti olan hastalarda belirlenmemiştir. Tip 1 diyabet hastalarının tedavisinde empagliflozin kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen tip-1 diyabet hastalarında DKA'nın yaygın sıklıkta ortaya çıktığını düşündürmektedir.

Renal yetmezlik:

eGFR<60 ml/dk/1.73m2 veya CrCl<60 ml/dk olan hastalarda JARDIANCE başlanmamalıdır. Empagliflozini tolere eden hastalardan eGFR değerleri sürekli olarak 60 ml/dk/1.73 m2'nin veya

CrCl değerleri sürekli olarak 60 ml/dk'nın altına düşen hastalarda empagliflozin dozu, günde bir kez 10 mg'a ayarlanmalı veya bu dozda devam ettirilmelidir. eGFR değerleri sürekli olarak 45 ml/dk/1.73 m2'nin veya CrCl değerleri sürekli olarak 45 ml/dk'nın altına düşerse, empagliflozin tedavisi kesilmelidir. Empagliflozin, son dönem böbrek yetmezliği hastalarında veya diyalizdeki hastalarda kullanılmamalıdır. Çünkü bu hastalarda etkili olması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Renal fonksiyonların izlenmesi

Etki mekanizmasına bağlı olarak, empagliflozinin glisemik etkililiği renal fonksiyonlara bağlıdır. Bu nedenle renal fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirilmesi önerilir:

• Empagliflozin tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en az yılda bir kez (Bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

• Renal fonksiyonlar üzerinde negatif etkisi olabilecek ilaçlarla eş zamanlı herhangi bir tedaviye başlamadan önce.

Hepatik hasar:

Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir.

Hematokrit yükselmesi:

Empagliflozin tedavisi ile hematokritte yükselme gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Yaşlı hastalar:

Empagliflozinin idrarda glikoz atılımı üzerindeki etkileri osmotik diürez ile ilişkilidir, bu durum hidrasyon durumunu etkileyebilir. 75 yaş ve üzerindeki hastalar, hacim deplesyonu açısından daha büyük risk altında olabilirler. Hacim deplesyonu ile ilgili advers etkiler, plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen bu grup hastalarda daha fazla bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, sıvı deplesyonuna yol açabilecek ilaçlarla (ör; diüretikler, ADE inhibitörleri) birlikte kullanılması halinde, bu hastaların sıvı alımlarına özel bir dikkat gösterilmelidir. 85 yaş ve üzerindeki hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu hastalarda empagliflozin tedavisine başlanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2).

Hacim deplesyonu riski:

SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına dayanarak, terapötik glikozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta dereceli bir düşmeye yol açabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, geçmişinde hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif tedavi alan hastalar veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncı düşmesinin risk oluşturabileceği hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Empagliflozin tedavisi alan hastalarda, sıvı kaybına yol açan durumlar varsa (Örneğin, gastrointestinal hastalıklar), hacim durumunun (Örneğin, fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi gerekir. Sıvı kaybı düzeltilinceye kadar, empagliflozin tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

İdrar yolu enfeksiyonları:

18-24 hafta süreli plasebo kontrollü, çift kör çalışmaların bir havuzunda, A advers olay olarak bildirilen idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığı, empagliflozin 25 mg ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzerdir, empagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastalarda ise daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.8). Komplike idrar yolu enfeksiyonları (ciddi idrar yolu enfeksiyonları, piyelonefrit veya ürosepsis dahil) plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda benzer sıklıktadır. Bununla birlikte, komplike idrar yolu enfeksiyonları olan hastalarda empagliflozin tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Kardiyak yetmezlik:

Empagliflozin ile New York Kalp Vakfı (NYHA) sınıf I-II ile deneyim sınırlıdır. Klinik çalışmalarda NYHA sınıf III-IV ile deneyim yoktur. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, hastaların %10.1'nin başlangıçta kardiyak yetmezliği olduğu bildirilmiştir. Bu hastalarda kardiyovasküler ölümdeki azalma, genel çalışma popülasyonu ile tutarlıdır.

İdrar laboratuvar değerlendirmeleri:

Etki mekanizmasına bağlı olarak, JARDIANCE alan hastalarda idrarda glikoz testi pozitif çıkacaktır.

Laktoz:

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz- galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu tibbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg) 'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Diüretikler:

Empagliflozin, tiyazid ve loop diüretiklerin diüretik etkisine ek etki yapabilir, böylece dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salgılatıcılar:

İnsülin ve sülfonilüre gibi insülin salgılatıcılar hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, hipoglisemi riskini azaltmak için, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldığında insülin veya insülin salgılatıcıların daha düşük dozda kullanılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkileri:

İn vitro veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'- difosfoglukuronoziltransferazlar olan UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ve UGT2B7 aracılığı ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin bir insan uptake taşıyıcısı olan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2'nin substratı değildir. Empagliflozin, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır.

Empagliflozinin UGT enzimleri ve OAT3'ün bir inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı uygulanması, empagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) %26 oranında artışla ve konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanda (EAA) %53 oranında yükselmeyle sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

UGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Etkililikte muhtemel bir azalma riski nedeniyle, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriyle eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

Gemfibrozil (OAT3 ve OATP1B1/B3 taşıyıcılarının bir in vitro inhibitörü) ile yapılan bir etkileşim çalışması, eş zamanlı kullanımı takiben, empagliflozin Cmaks değerinin %15 ve EAA değerinin %59 oranında arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Eş zamanlı rifampisin uygulanması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının inhibe edilmesi, empagliflozinin Cmaks değerinde %75 ve EAA değerinde %35 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte veya verapamil olmaksızın uygulanması halinde, empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı kullanımlarının, empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olmadığını düşündürmektedir.

Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

İn-vitro çalışmalara dayanarak, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7'yi inhibe etmez. Bu nedenle, majör CYP450 veya UGT izoformlarının empagliflozin ile ve bu enzimlerin substratları ile eş zamanlı uygulanması sonucunda ilaç–ilaç etkileşmesi beklenmez.

Empagliflozin terapötik dozlarda P-gp'yi inhibe etmez. In-vitro çalışmalara dayanarak, empagliflozinin P-gp substratları ile etkileşmesi beklenmez. Bir P-gp substratı olan digoksinin empagliflozin ile eş zamanlı kullanılması, digoksinin Cmaks değerinde %14 ve EAA değerinde %6 oranında artışa yol açmıştır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmüştür.

Empagliflozin, in vitro koşullarda, klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan uptake taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu uptake taşıyıcılarının substratları ile ilaç-ilaç etkileşmesi beklenmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Empagliflozinin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları empagliflozinin geç gestasyon döneminde çok sınırlı bir oranda plasentaya geçtiğini göstermektedir. Ancak bu çalışmalar, erken embriyonik gelişim dönemi açısından direkt veya indirekt zararlı bir etkiyi işaret etmemektedir. Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak, gebelik döneminde JARDIANCE kullanımından kaçınılması tercih edilmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /veveya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. JARDIANCE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda empagliflozinin süte geçişi ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarından elde edilen mevcut toksikolojik veriler, empagliflozinin süte salındığını göstermiştir.

Yenidoğan/infant açısından bir risk göz ardı edilemez. JARDIANCE emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

JARDIANCE için insan fertilitesi ile ilgili bir çalışma yürütülmemiştir. Hayvan çalışmaları, fertilite ile ilgili direkt veya indirekt bir etkiyi göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JARDIANCE'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi düşüktür. Hastalar, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle JARDIANCE'ı bir sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine olarak alıyorlarsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri almaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Empagliflozinin güvenliliğini değerlendirmek üzere tip-2 diyabeti olan 15,582 hasta klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Bu hastalardan 10.004 kişi monoterapi olarak ya da metformin, bir sülfonilüre, pioglitazon, DPP-4 inhibitörü veya insülin ile kombine şekilde empagliflozin almıştır.

18-24 hafta süreli, 3,534 hastanın dahil edildiği 5 6 plasebo kontrollü çalışmada, 1,183 hasta plasebo ile, 2,351 hasta ise empagliflozin ile tedavi edilmiştir. Empagliflozin ile tedavi edilen hastalardaki genel advers etki insidansı plasebo ile benzer bulunmuştur. En sık bildirilen advers reaksiyon, sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemidir ("seçilmiş advers etkilerin açıklaması" bölümüne bakınız).

Advers etkilerin çizelgeli listesi

Plasebo kontrollü çalışmalarda empagliflozin alan hastalarda bildirilen ve sistem-organ sınıfına ve MedDRA tercih edilen terimlerine göre sınıflandırılan advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmuştur (Tablo1).

Advers reaksiyonlar mutlak sıklık dikkate alınarak listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Plasebo kontrollü çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

aek bilgi için aşağıdaki alt bölümlere bakınız

bpazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir

cbaşlangıca göre hematokrit düzeyindeki ortalama değişiklikler, empagliflozin 10 mg ve 25 mg için sırası ile %3.4 ve %3.6, buna karşılık plaseboda %0.1'dir. EMPA-REG Outcome çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonraki 30 gün süreli takip döneminden sonra hematokrit değerleri, başlangıç değerlerine doğru dönmüştür.

dbaşlangıca göre ortalama artış yüzdeleri, empagliflozin 10 mg ve 25 mg'a karşı plasebo için sırası ile şu şekildedir: total kolesterol: %4.9 ve %5.7'ye karşı %3.5, HDL-kolesterol: %3.3 ve %3.6'a karşı %0.4; LDL-kolesterol %9.5 ve %10.0'a karşı %7.5; trigliseritler: %9.2 ve %9.9'a karşı %10.5.

*bölüm 4.4'e bakınız

Seçilmiş advers etkilerin açıklaması

Hipoglisemi:

Hipoglisemi sıklığı, ilgili çalışmalardaki arka plan tedavisine bağlı olarak. Plaseboya göre empagliflozin monoterapisinde, metformine ekleme tedavisi ile, metformin ile birlikte veya birlikte olmayan pioglitazona ekleme tedavisine, linagliptin ve metformin birlikte kullanımına ekleme tedavisine, standart bakım tedaviye eklenmede plaseboya benzerdir. Hipoglisemi sıklığı, daha önce ilaçla tedavi edilmemiş hastalarda, empagliflozinin metforminle kombinasyonu ve empagliflozin ve metformin bileşenlerinden birinin tek başına uygulanması karşılaştırıldığında da benzer bulunmuştur.

Metformin ve bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında (empagliflozin 10 mg: %16.1, empagliflozin 25 mg: %11.5, plasebo: %8.4), ve metformin ile birlikte veya birlikte olmayan ve bir sülfonilüre ile birlikte veya birlikte olmayan insülin tedavisine ekleme tedavisi

olarak kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10 mg: %19.5, empagliflozin 25 mg: %28.4, plasebo: %20.6; 78 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg: %36.1, plasebo: %35.3) ve metforminle birlikte veya birlikte olmayan MDI (çoklu doz enjeksiyon) insülin tedavisine ekleme olarak kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde empagliflozin 10 mg: %39.8, empagliflozin 25 mg: %41.3, plasebo: %37.2; 52 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin 10 mg: %51.1, empagliflozin 25 mg: %57.7, plasebo: %58) sıklıklarda artış kaydedilmiştir.

Majör hipoglisemi (yardım gerektiren hipoglisemi)

Plasebo ile karşılaştırıldığında, monoterapi, metformin tedavisine ekleme tedavisi, metformin ve bir sülfonilüre tedavisine ekleme tedavisi ve metformin ile birlikte veya birlikte olmayan pioglitazon tedavisine ekleme tedavisi, linagliptin + metfomine ekleme tedavisi, standart bakım tedavisine ilave olarak ve daha önce ilaçla tedavi edilmemiş hastalarda, empagliflozin ve metformin bileşenlerinden birisiyle yapılan tedavi ile karşılaştırıldığında, metformin ile kombinasyon tedavisi için majör hipoglisemide bir artış gözlenmemiştir. Metforminle birlikte olan veya birlikte olmayan ve bir sülfonilüre ile birlikte olan veya birlikte olmayan bazal insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde, empagliflozin 10 mg: %0, empagliflozin 25 mg: %1.3, plasebo: %0; 78 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin 10 mg: %0, empagliflozin 25 mg: %1.3, plasebo: %0) ve metforminle birlikte veya birlikte olmayan çoklu doz insülin enjeksiyonu şeklinde kullanıldığında (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 haftalık tedavi döneminde ve 52 hafta süreli çalışma boyunca empagliflozin 10 mg: %1.6, empagliflozin 25 mg: %0.5, plasebo: %1.6) sıklıkta artış kaydedilmiştir.

Vajinal monoliaz, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar

Vajinal monoliaz, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: % 4.0, empagliflozin 25 mg: %3.9) ile tedavi edilen hastalarda plaseboya (%1.0) göre daha sık bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, plasebo ile karşılaştırıldığında empagliflozin ile tedavi edilen kadınlarda daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkeklerde daha az belirgindir. Genital enfeksiyonlar hafif veya orta dereceli yoğunluktadır.

Artmış ürinasyon

Artmış ürinasyon (önceden tanımlanmış terimler olan pollaküri, poliüri ve noktüri dahil) plaseboya (%1.4) göre, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: %3.5empagliflozin 25 mg: %3.3) ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir. Artmış ürinasyon genellikle hafif veya orta şiddettedir. Bildirilen noktüri sıklığı, empagliflozin ve plasebo için benzerdir (<%1).

İdrar yolu enfeksiyonu

Advers olay olarak bildirilen idrar yolu enfeksiyonunun genel sıklığı, empagliflozin 25 mg ve plasebo grubunda benzer (%7.0 ve %7.2) ve empagliflozin 10 mg grubunda daha yüksek bulunmuştur (%8.8). Plaseboya benzer şekilde, empagliflozin grubunda da idrar yolu enfeksiyonları, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü bulunan hastalarda daha sık bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (hafif, orta, şiddetli), empagliflozin ve plasebo grubundaki hastalarda benzer olmuştur. İdrar yolu enfeksiyonları kadınlarda, empagliflozin ile tedavi edilen grupta plaseboya göre daha sık bildirilirken, erkeklerde bir farklılık gözlenmemiştir.

Hacim deplesyonu

Hacim deplesyonunun (önceden tanımlanmış terimler olan kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil) genel sıklığı, empagliflozin (empagliflozin 10 mg: %0.6, empagliflozin 25 mg: %0.4) ve plasebo (%0.3) ile tedavi edilen hastalar arasında benzer bulunmuştur. Hacim deplesyonu olaylarının sıklığı, empagliflozin 10mg (%2.3) veya 25 mg (%4.3 ile tedavi edilen 75 yaş ve üzerindeki hastalarda, plasebo (%2.1) ile tedavi edilenlere göre artmıştır.

Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler filtrasyon hızında azalma

Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma olan hastaların genel sıklığı, empagliflozin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında benzer bulunmuştur (kan kreatininde yükselme: empagliflozin 10 mg %0.6, empagliflozin 25 mg %0.1, plasebo %0.5; glomerüler filtrasyon hızında azalma: empagliflozin 10 mg %0.1, empagliflozin 25 mg %0, plasebo %0.3).

Empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, kreatinin düzeyinde başlangıçtaki yükselmeler ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki azalmalar, tedavinin devamı sırasında genellikle geçici özellikte veya ilaç tedavisinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlü olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tü[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde empagliflozin 800 mg'a kadar tek doz (önerilen en yüksek günlük dozun 32 katına eşdeğer) uygulaması ve tip-2 diyabeti olan hastalarda günde 100 mg'a kadar çoklu doz (önerilen en yüksek günlük dozun 4 katı) uygulaması, herhangi bir toksisite göstermemiştir. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarak idrar hacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış, doza bağımlı değildir ve klinik olarak anlamlı bulunmamıştır. İnsanlarda 800 mg'ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

Tedavi

Doz aşımı halinde, hastanın klinik durumuna uygun bir tedavi başlanmalıdır. Empagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması çalışılmamıştır.