5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Histamin H2 antagonisti
ATC kodu: A02BA04
Etki mekanizması:
NYZANT’ın etkin maddesi nizatidin, güçlü, selektif, kompetetif ve reversible histamin H2- reseptör antagonistidir. Bazal ve stimüle edilmiş gastrik asit ve pepsin konsantrasyonu ve ilave olarak mide sekresyonunu belirgin olarak azaltır. Gastrik asit salınımı, gastrik hacim ve hidrojen iyon konsantrasyonu azalır.
Midedeki asit salgısını 12 saate kadar uzayan süreler boyunca inhibe eder. Ayrıca yiyecek, kafein, betazol ve pentagastrin ile uyarılan mide asidi salgılamasını da önemli ölçüde inhibe eder.
75-300 mg oral nizatidin, noktürnal asit salgısını % 73-90 oranında inhibe eder. Gastrik sekresyonlardaki pepsin aktivitesini etkilemez ama total pepsin salgısı, gastrik sekresyonların hacmindeki azalmayla orantılı bir şekilde azalır.
Yine 75-300 mg oral nizatidin, betazol etkisiyle uyarılan intrinsik faktör salgısını artırır.
Nizatidin, bazal serum gastrin düzeyini etkilemez. Nizatidin kullanımından 12 saat sonra yemek yendiğinde, gastrin salgılanması üzerinde rebound etki görülmez.
Nizatidinin serumdaki gonadotropin, prolaktin, büyüme hormonu, antidiüretik hormon, kortizol, triiyodotironin, tiroksin, testosteron, 5-alfa dihidrotestosteron, androstendion veya estradiol konsantrasyonları üzerinde etkili olduğu gösterilmemiştir. Nizatidinin ortaya konulabilen bir antiandrojenik aktivitesi yoktur.
5.2. Farmakokinetik özellikleri
Genel özellikler
Emilim:
Nizatininin emilimi gıdalardan klinik olarak anlamlı şekilde etkilenmez ve biyoyararlanımı gıdalar ile değişmez. Simetikonla birlikte alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren antasitler, nizatidin emilimini % 10 kadar azaltır.
Oral nizatidinin mutlak biyoyararlanımı % 70’i geçer. Propantelin ile birlikte alınması, nizatidinin oral biyoyararlanımını etkilemez. 150 mg nizatidinin oral olarak alınmasından yaklaşık 2 saat (0.5-3 saat) sonra 0.7-1.8 mg/L; 300 mg doz alınımından sonra ise 1.4-3.6mg/L arasında değişen maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.
Dağılım:
Nizatidin’in dağılım hacmi 0.8-1.5 L/kg’dir. Nizatidinin % 35 kadarı, başlıca α1-asitglikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır. Varfarin, diazepam, parasetamol, propantelin, fenobarbital ve propanolol, nizatidinin plazma proteinlerine in vitro bağlanmasını etkilemez.
Biyotransformasyon:
Nizatidin, özellikle karaciğerde metabolize edilir. İnsanlarda oral nizatidin dozunun % 7’den daha küçük bir bölümü, yine bir H2-reseptör antagonisti olan ve idrarla atılan başlıca metabolit olan N2-monodesmetilnizatidine metabolize edilir. Diğer olası nizatidin, metabolitleri N2-oksit (dozun % 5’inden azı) ve S-oksit (dozun % 6’sından azı)’tir.
Eliminasyon:
Oral nizatidin dozunun (metabolitler dahil) % 90’dan fazlası, 12 saat içerisinde idrarla atılır. Oral dozun % 60 kadarı değişime uğramaksızın atılır. Nizatidinin ortalama eliminasyon yarı- ömrü yaklaşık 1.6 saat, plazma klerensi 40-60 L/saattir. Renal klerensin 500 mL/dak dolayında olması, ilacın vücuttan aktif tubüler sekresyonla uzaklaştırıldığını göstermektedir. Oral dozun % 6’dan daha az bölümü feçesle atılır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Veri yoktur.
Hastalardaki karakteristik özellikleri:
Böbrek yetmezliği:
Orta-ileri derecede şiddetli renal yetmezlik, nizatidinin yarı-ömrünü uzatır ve klerensi azaltır. Fonksiyonel bakımdan anefrik olan hastalardaki ortalama yarı-ömür 3,5-11 saat, plazma klerensi 7-14 L/saattir. Belirgin renal yetmezliği olan kişilerde birikim olmasını engellemek için nizatidin dozlarının miktarı ve sıklığı fonksiyon yetmezliğinin şiddeti ile orantılı olarak azaltılmalıdır. (Bakınız bölüm 4.2)
Yoğun bakım hastaları: Kritik hastalarda, nizatidinin 7 günlük tedavi süresince saatte 10 veya 20 mg oranında sürekli infüzyonu ortalama gastrik pH’ı 5.4’e çıkarır. Nizatidinin saatte 10 ve 20 mg’lık infüzyonlarla sabit durum plazma konsantrasyonları sırasıyla 258 ve 482 ∝g/L bulunmuştur.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılardaki ülser iyileşme hızları gençlerdekine benzer. Bu grup hastalarda görülen yan etkiler ve laboratuvar testlerindeki anormallikler de diğer yaş gruplarındakilerle benzerdir. Yaş, nizatidin farmakokinetiğinde tek başına değişiklik yapan bir faktör değildir. (Bakınız bölüm 4.2)
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
500 mg/kg/gün oral yüksek doz nizatidin verilerek sıçanlarda yapılan 2 yıl süreli karsinojenisite çalışmasında herhangi bir karsinojenik etki görülmemiştir.
Potansiyel genetik toksisitenin araştırıldığı bir dizi testte nizatidin mutajenik bulunmamıştır.
Sıçanlarda yapılan perinatal, postnatal 2. jenerasyon çalışmasında 650 mg/kg/gün dozuna titre edilen nizatidin ebeveyn ve yavruların üreme özelliklerinde yan etki göstermemiştir.