5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Beta-laktamazlara duyarlı penisilinler
ATC kodu: J01CE10
Fenoksimetilpenisilin (penisilin V), biyosentetik, aside dayanıklı, beta-laktamaza direnç göstermeyen, beta-laktam antibiyotiktir.
Fenoksimetilpenisilinin antibakteriyel etki alanı, benzil penisilinin etki alanı ile aynıdır. A, C, G, H, L ve M grubu streptokoklar, Streptococcus pneumoniae, penisilinaz üretmeyen stafilokoklar ve Neisseria türleri, Erysipelothrix rhusiopathiae, Corynebacteria türleri, Bacillus anthracis, Actinomyces türleri, streptobasiller, Pasteurella multocida, Spirillum minus ve Leptospira, Treponema, Borrelia gibi spiroket türleri ve diğer spiroketler yanında birçok anaerop mikroorganizma (peptokoklar, peptostreptokoklar, fusobakterler, klostridiyumlar vb.) fenoksimetilpenisiline duyarlıdır. Enterokokların (D grubu streptokoklar) ve Listeria türleri daha az duyarlıdır.
Etki mekanizması
Fenoksimetilpenisilinin etki mekanizması, transpeptidazlar gibi penisilin-bağlayıcı proteinleri (PBP) inhibe ederek bakteri hücre duvarı sentezinin inhibisyonuna (büyüme fazında) dayanır. Bu durum bakteri öldürücü (bakterisit) etki ile sonuçlanır.
Farmakokinetik ile farmakodinamik arasındaki ilişki
Etkililik çoğunlukla etkin madde seviyesinin patojenin minimum inhibisyon konsantrasyon (MIC) değerinin üstünde olduğu sürenin uzunluğuna bağlıdır.
Direnç mekanizmaları
Fenoksimetilpenisiline karşı direnç aşağıdaki mekanizmalara dayanabilir:
-Beta-laktamazlar tarafından inaktivasyon: Fenoksimetilpenisilin beta-laktamaza dirençli değildir ve beta-laktamaz üreten bakterilere karşı (örneğin stafilokok veya gonokok) etki göstermez.
-PBP'lerin fenoksimetilpenisiline karşı indirgenmiş ilgisi: Pnömokoklar ve bazı diğer streptokoklarda fenoksimetilpenisiline karşı kazanılmış direnç, bir mutasyona bağlı olarak mevcut PBP'lerin modifikasyonuna dayanır. Ancak, metisilin (oksasilin) dirençli stafilokoklar, fenoksimetilpenisiline ilgisi azalmış ilave bir PBP oluşumuna bağlı olarak dirençlidir.
-Gram negatif bakterilerde fenoksimetilpenisilinin dış hücre duvarından yetersiz penetrasyonu PBP'lerin yetersiz inhibisyonuna neden olabilir.
-Dışa atım (efluks) pompaları, fenoksimetilpenisilini aktif olarak hücreden taşıyabilir.
Fenoksimetilpenisilinin diğer sefalosporinler ve penisilinler ile kısmen veya tamamen çapraz direnci vardır.
Kırılma Noktaları
Fenoksimetilpenisiline duyarlılık, benzilpenisilin ve normal dilüsyon serileri kullanılarak test edilmiştir. Duyarlı ve dirençli patojenler için aşağıdaki minimum inhibisyon konsantrasyonları belirlenmiştir:
Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) kırılma noktaları:
Patojen Duyarlı DirençliStaphylococcus spp. ≤ 0.12 mg/l > 0.12 mg/l
Streptococcus spp. ≤ 0.25 mg/l > 0.25 mg/l(A, B, C, G grubu)
Streptococcus pneumoniae ≤ 0.06 mg/l> 2 mg/l
Viridans grubu Streptokoklar ≤ 0.25 mg/l> 2 mg/l
Neisseria gonorrhoea ≤ 0.06 mg/l> 1 mg/l
Neisseria meningitidis ≤ 0.06 mg/l> 0.25 mg/l
Gram-negatif anaeroblar ≤ 0.25 mg/l> 0.5 mg/l
Gram-pozitif anaeroblar ≤ 0.25 mg/l> 0.5 mg/l
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
Fenoksimetilpenisilin mide asidine dayanıklıdır. Sindirim sisteminden hızla emilir, 30-60 dakika içinde serum ve dokularda etkili tedavi sağlayacak en yüksek konsantrasyonlarına ulaşır.
Emilim %60-%73 düzeyindedir.
Dağılım:
Verilen dozun yaklaşık %80'i plazma proteinlerine bağlı olarak bulunur. Özellikle enflamasyon varlığında, böbrekler, akciğerler, karaciğer, deri, tonsiller, mukozalar, kas ve vücut sıvılarının çoğuna (sinoviyal, plevral, perikardiyal) hızla penetre olur. Ancak, kemik dokusuna penetrasyonu düşüktür. Maksimum serum konsantrasyonlarına 0.5-1 saat içinde ulaşır.
Biyotransformasyon:
Uygulanan dozun büyük bir bölümü böbrekler aracılığıyla, idrarda değişmeden atılır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edilir. Alınan dozun çok düşük bir bölümü safra ile aktif ilaç şeklinde atılır.
Eliminasyon:
Fenoksimetilpenisilin ağırlıklı olarak glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon aracılığıyla renal yolla değişmeden elimine edilir. Az bir miktar safra yoluyla aktif formunda elimine edilir. Sağlıklı böbreği olan hastalarda, serum yarı ömrü (T1/2) 30 ila 45 dakika arasındadır. Yarılanma ömrü doz ile ilişkilidir. T1/2 araştırmaları 0.4 g ve 0.3 g dozdan sonra sırasıyla 0.5 saat ve 1.1 saatlik yarı ömrü olduğunu göstermiştir.
Yeni doğanlarda, bebeklerde ve böbrek fonksiyonları azalmış kimselerde itrah önemli derecede azalır, dolayısıyla plazma yarılanma ömrü uzar.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
0.12-3 g doz aralığında, doz seviyeleriyle konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) arasında daima doğrusal bir ilişki bulunmaktadır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Bugüne kadar yapılan genotoksisite çalışmaları, klinik olarak anlamlı etkisi olduğuna dair hiçbir kanıt göstermemiştir.
Sıçanlarda ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalar, fenoksimetilpenisilinin karsinojenik potansiyeli ile ilgili bir kanıt göstermemiştir.
Çeşitli hayvan türlerinde yapılan çalışmalarda, fenoksimetilpenisilinin teratojenik etkilerine dair bir kanıt bulunmamıştır.