Relvar ellipta 100/25 mcg kullanıma hazır inhalasyon tozu 30 doz

Güncelleme: 15 Mayıs 2019
  • Reçete TürüNormal Reçete
  • Geri Ödeme KoduA15813
  • Raf Ömrü24 ay
  • Üretim DurumuÜretiliyor

KISA ÜRÜN B İLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlil ik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Adve rs reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram kullanıma hazır inhalasyon tozu

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir tekli inhalasyon:

Flutikazon Furoat .................................... 100 mikrogram (cihazdan salınan doz: 92 mcg)

Vilanterol (trifenatat olarak)...................... 25 mikrogram (cihazdan salınan doz: 22 mcg)

Yardımcı madde:

Her bir doz yaklaşık olarak 25 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir ( inek sütünden elde edilir).

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖT İK FORM Kullanıma hazır inhalasyon tozu.

Soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve dahili bir doz sayacı olan açık gri inhaler. E LLIPTA İnhaler, her biri beyaz bir toz içeren 30 veya 14 do zluk iki adet blister şerit içermektedir. Blister şeritlerden biri her dozda 100 mikrogram flutikazon furoat, diğeri her dozda 25 mikrogram vilanterol içerir.

4.KLİNİK ÖZELL İKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları ve atak sıklı ğını azaltır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Astım

Yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri adolesanlar Önerilen doz,

günde bir defa RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram inha lasyonu veya

günde bir defa RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram inha lasyonudur.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde dü şük ila orta doz bir inhale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 ya ş ve üzeri adolesanlar ve yeti şkinler için 100/25 mikrogramlık RELVAR ELLIPTA başlangıç dozu dü şünülmelidir. RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında hastaların yeterli düze yde kontrol edilmemesi durumunda, doz, astım kontrolünde ek bir iyile şme sağlayabilecek olan 200/25 mikrogram düzeyine çıkarılabilir.

Hastalar genellikle, RELVAR ELLIPTA inhalasyonundan sonra 15 dakika içinde akci ğer fonksiyonunda bir iyileşme yaşamaktadır. Bununla birlikte, hastaya, astım semptomlarının

kontrolünü sürdürmek için düzenli günlük kullanımın gerekli olduğu ve semptomların kaybolması durumunda bile tedaviye devam edilmesi gerektiği söylenmelidir.

Dozlar arasındaki dönemde semptomlar görülürse, anı nda rahatlama sağlamak için inhale bir kısa etkili beta2-agonist alınmalıdır.

Uyguladıkları flutikazon furoat/vilanterol dozunun optimal düzeyde kalmasını ve yalnızca hekim önerisi ile de ğiştirilmesini sağlamak için hastalar hekimleri tarafından düzenli ol arak tekrar değerlendirilmelidir. Doz, etkin semptom kontrolü sa ğlayan en dü şük doza ayarlanmalıdır.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde daha yüksek bir in hale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 ya ş ve üzeri adolesanlar ve yeti şkin astım hastaları için 200/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA dozu dü şünülmelidir.

Astımlı hastalara, hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon furoat dozunu ihtiva eden RELVAR ELLIPTA dozu verilmelidir. Hekimler, astım hastalarında, günde bir kez 100 mikrogram flutikazon furoat'ın, günde iki kez alına n 250 mikrogram flutikazon propiyonata; günde bir kez alınan 200 mikrogram flutikazon furoa tın ise günde iki kez alınan 500 mikrogram flutikazon propiyonata yaklaşık olarak eşdeğer olduğu konusunda bilgilendirilmelidir.

KOAH

18 yaş ve üzeri yeti şkinler

Önerilen doz günde bir defa RELVAR ELLIPTA 100/25 m ikrogram inhalasyonudur.

Hastalar genellikle, RELVAR ELLIPTA inhalasyonundan sonra 16-17 dakika içinde akci ğer fonksiyonunda bir iyileşme yaşamaktadır.

Uygulama şekli:

RELVAR ELLIPTA, yalnızca inhalasyon içindir. RELVAR ELLIPTA, her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

İnhalasyonun ardından hasta yutmadan suyla ağzını çalkalamalıdır.

Özel popülasyonlara ili şkin ek bilgiler: Böbrek yetmezli ği:

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekme mektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli düzeyde karaci ğer yetmezliği bulunan hastalarda gerçekle ştirilen çalı şmalar, sistemik flutikazon furoat maruziyetinde bir artış olduğunu göstermi ştir (Cmaks ve EAA) (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozun ayarlanması konusunda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği görülen hastalarda kortikosteroidlerle ilgili sis temik yan etki riski daha fazla olabilir.

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda maksimum doz 100/25 mikrogram olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Astım

RELVAR ELLIPTA'nın 12 ya şın altındaki çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

KOAH

KOAH endikasyonunda, 18 yaş altı popülasyonda RELVAR ELLIPTA kullanımı geçerli değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekme mektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3.Kontrendikasyonlar

RELVAR ELLIPTA,

• şiddetli süt proteini alerjisi bulunan ya da

• ilacın etkin maddelerine ya da Bölüm 6.1'de listele nen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı bilinen bir aşırı hassasiyeti olan hastalarda

kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alevlenmeler

RELVAR ELLIPTA, akut astım semptomlarının giderilmesi için ya da kısa etkili bir bronkodilatör gerektiren KOAH'ta görülen bir akut a levlenmenin tedavisinde kullanılmamalıdır. Semptomları rahatlatmak için art an kısa etkili bronkodilatör kullanımı, kontrolün bozuldu ğunu göstermektedir ve hastalar bir hekim tarafından muayene edilmelidir.

Tedaviye son verilmesinin ardından semptomlar yeniden görülebilece ğinden, hastalar hekim gözetimi olmadan astım ya da KOAH'ta RELVAR ELLIPTA tedavisini bırakmamalıdır.

RELVAR ELLIPTA tedavisi sırasında astımla ilgili yan etkiler ya da alevlenmeler görülebilir. Astım semptomlarının RELVAR ELLIPTA tedavisinin başlamasının ardından kontrol altına alınamaması ya da kötüle şmesi durumunda, hastalara tedaviye devam etmeleri ancak bir hekime danışmaları söylenmelidir.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde de olduğu gibi, dozlam sonrasında hırıltıda görülen ani bir artış ile paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum, derhal kısa etkili bir inhale bronkodilatör ile tedavi edilmelidir. RELVAR ELLIPT A tedavisi derhal kesilmeli, hasta muayene edilmeli ve gerekirse alternatif bir tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

RELVAR ELLIPTA dahil sempatomimetik ilaçlar ile bir likte supraventriküler ta şikardi ve ekstrasistoller gibi kardiyak aritmileri içeren kar diyovasküler etkiler görülebilir. Kardiyovasküler hastalık geçmi şi ya da yüksek kardiyovasküler hastalık riski olan hastalar ile yapılan bir plasebo kontrollü çalı şmada, flutikazon furoat/vilanterol kullanan hastalarda plasebo kullanan hastalara kıyasla kardiyovasküler ve ciddi kardiyovasküler etkilerde veya kardiyovasküler ölüm riskinde herhangi bir artı ş görülmemi ştir (bkz. Bölüm 5.1). Ancak

RELVAR ELLIPTA, şiddetli kardiyovasküler hastalık veya kalp ritm ano malileri, tirotoksikoz, düzeltilmemi ş hipokalemi veya dü şük serum potasyum meyili görülen hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Hepatik yetmezliği olan hastalar

Orta ile ciddi hepatik yetmezliği olan hastalar için, 100/25 mikrogram dozu kullanı lmalıdır ve hastalar, sistemik kortikosteroid ile ilişkili istenmeyen etkiler için izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Sistemik kortikosteroid etkileri

Uzun süreler için reçete edilmi ş yüksek dozlar ba şta olmak üzere, tüm inhale kortikosteroidler ile sistemik etkiler görülebilir. Bu etkilerin, ora l kortikosteroidlere kıyasla görülme olasılı ğı daha dü şüktür. Olası sistemik etkiler, Cushing sendromu, Cu shingoid özellikler, adrenal süpresyonu, kemik mineral yo ğunluğunda azalma, çocuklarda ve adolesanlarda büyüme geriliği, katarakt ve glokom ve daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon ya da agresyonu (özellikle çocuklarda) içeren psikolojik ya da davranışsal etkilerdir.

Kortikosteroid içeren tüm ilaçlarla oldu ğu gibi RELVAR ELLIPTA, pulmoner tüberküloz ya da kronik ya da tedavi edilmemiş enfeksiyonlar görülen hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında gör me bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görü ş veya diğer görme bozuklu ğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati (CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendiri lmelidir.

Hiperglisemi

Diabetes mellitus öyküsü olan hastalarda kan glukoz düzeylerinde artı ş bildirilmiştir. Diabetes mellitus hikayesi olan hastalara reçete edilirken b u durum göz önünde bulundurulmalıdır.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH has talarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dâhil pnömoni insidansında artı ş gözlemlenmi ştir. Artan steroid dozu ile pnömoni riskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalı şmaların tamamında kesin olarak gösterilmemi ştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçlarının pnömoni ri skinin büyüklü ğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnomöni geli şimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durum unun karışması ihtimali dolayısıyla dikkatli olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasınd a; sigara içimi, ileri ya ş, dü şük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram KOAH'ta endike de ğildir. 200/25 mikrogram doz 100/25 mikrogram doza kıyasla KOAH'ta ek fayda sa ğlamamaktadır ve sistemik

kortikosteroid ile ilişkili istenmeyen etki reaksiyonlarında potansiyel artış riskini beraberinde getirebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Astım hastalarında pnömoni

Astım hastalarında görülen pnömoni insidansı yüksek dozda yaygındır. RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram uygulanan astım hastaları, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ya da plasebo uygulanan hastalara kıyasla artan bir pnömo ni riskine sahip olabilir. Herhangi bir risk faktörü tanımlanmamı ştır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoler ansı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz- galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkile şimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnhale dozlamın ardından elde edilen dü şük plazma konsantrasyonlarından dolayı klinik dozlarda RELVAR ELLIPTA'ya ba ğlı klinik olarak anlamlı ilaç etkile şimlerinin olası olmadığı dü şünülmektedir.

Beta-blokerlerle etkileşim

Beta-adrenerjik blokerler, beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir ya da antagonize edebilir. Kullanımları için güçlü nedenler bulunmad ıkça, selektif olmayan ve selektif beta adrenerjik blokerlerin eşzamanlı olarak kullanılmasından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri ile etkile şim

Flutikazon furoat ve vilanterol, CYP3A4 enziminin aracılık ettiği karaciğerdeki kapsamlı ilk geçi ş metabolizması ile hızlı şekilde vücuttan uzakla ştırılmaktadır.

Sistemik flutikazon furoat ve vilanterol maruziyeti, advers reaksiyon potansiyelinde bir artışa

yol açacak şekildeyükselebileceğinden, güçlüCYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol ,
ritonavir, kobisistatiçeren ürünler)ile birlikteuygularken dikkatli olunmalıdır. Tedaviden

beklenen fayda, sistemik kortikosteroid yan etki riskinden fazla olmadıkça birlikte kullanılmamalıdır; birlikte kullanım durumunda hast a sistemik kortikosteroid yan etkileri açısından takip edilmelidir.

Bir CYP3A4 ilaç etkile şimi çalı şması, flutikazon furoat/ vilanterol kombinasyonu (200/25 mikrogram) ve güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ( 400 mg) ile sağlıklı gönüllülerde gerçekle ştirilmiştir. Birlikte uygulama, ortalama flutikazon furoat EAA(0-24) ve Cmaks'ı sırasıyla %36 ve %33 oranında arttırmı ştır. Flutikazon furoat maruziyetindeki artış, 0-24. saatteki ağırlıklı ortalama serum kortizolünde %27 azalma ile ilişkilendirilmiştir. Birlikte uygulama, ortalama vilanterol EAA (0-t) ve Cmaks'ı sırasıyla %65 ve %22 oranında arttırmı ştır. Vilanterol maruziyetindeki artış; kalp atış hızı, kan potasyumu veya QTcF aralı ğı üzerindeki beta2 agonist ile ilgili sistemik etkilerde herhangi bir artış ile ilişkilendirilmemiştir.

P-glikoprotein inhibitörleri ile etkile şim

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein substratlarıdır (P-gp). Vilanterol ve güçlü P-gp ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü verapamilin birli kte uygulandığı, sağlıklı gönüllülerde gerçekle ştirilen bir klinik farmakoloji çalı şması, vilanterolün farmakokineti ği üzerinde herhangi anlamlı bir etki göstermemi ştir. Spesifik bir P-gp inhibitörü ve flutikazon fur oat ile klinik farmakoloji çalı şmaları gerçekle ştirilmemiştir.

Sempatomimetik ilaçlar

Diğer sempatomimetik ilaçlar ile e ş zamanlı kullanım (tek başına veya kombinasyon terapisinin bir bölümü olarak) RELVAR ELLIPTA'nın i stenmeyen etki potansiyelini artırabilir. RELVAR ELLIPTA, diğer uzun etkili beta2 adrenerjik agonistlerle veya uzun etkili beta2 adrenerjik agonistleri içeren ilaçlarla birlikte k ullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalı şmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6.Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan ara ştırmalar üreme toksisitesinin bulundu ğunu göstermi ştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. F lutikazon furoat/vilanterol'ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çal ışmalar, beta2-agonistleri ve kortikosteroidlerin uygulanmasından sonra üreme toksisitesi göstermi ştir

(bkz. Bölüm 5.3). RELVAR ELLIPTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. RELVAR ELLIPTA'nın gebe kadınlar a uygulanması, ancak anneye yönelik beklenen yararı fetüse yönelik potansiyel r iskten daha fazla olduğunda dü şünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Flutikazon furoat ya da vilanterol ya da metabolitlerinin insan sütüne geçi şine ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. Bununla birlikte, diğer kortikosteroidler ve beta2-agonistleri insan sütünde tespit edilmi ştir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirme ça ğındaki yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da RELVAR ELLIPTA tedavisinin kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yetene ği/Fertilite

İnsanlarda fertiliteye ilişkin veriler mevcut değildir. Hayvan çalı şmaları RELVAR ELLIPTA'nın fertilite üzerinde herhangi bir etki ol uşturmadığını göstermi ştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RELVAR ELLIPTA'nın araç ve makine kullanma yetene ği üzerinde etkisi yoktur ya da önemsizdir.

4.8.İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özeti

Kapsamlı astım ve KOAH klinik çalı şmalarından elde edilen veriler, RELVAR ELLIPTA ile ilgili yan etkilerin sıklığını belirlemek amacıyla kullanılmı ştır. Astım klinik gelişim programında, yan etkilerin entegre bir değerlendirmesinde toplam 7034 hasta yer almıştır.

KOAH klinik gelişim programında, yan etkilerin entegre bir değerlendirmesinde toplam 6237 hasta yer almıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol ile en yaygın rapor edilen advers etkiler baş ağrısı ve nazofarenjit olmuştur. Pnömoni ve kırık haricinde, güvenlilik profili astım ve KOAH hastalarında benzer bulunmuştur. Klinik çalı şmalar sırasında, pnömoni ve kırık vakaları KOAH hastalarında daha sık ve yaygın şekilde gözlenmi ştir.

Aşağıda istenmeyen etkiler MedDRA vücut organ sistem sı nıflandırması ve sıklı ğa göre liste halinde sunulmaktadır. İstenmeyen etkilerin sınıflandırılması için a şağıdaki sınıflandırma ölçe ği kullanılmıştır:

Çok yaygın ( ≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bil inmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık derecesi grubunda yan etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:Pnömoni*, üst solunum yolu enfeksiyonu, br onşit, grip, ağızda ve
 boğazda kandidiyazis
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek:Anaflaksi, anjiyoödem, ka şıntı, ürtiker dahil hipersensitivite reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek:Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:Ba ş ağrısı
Seyrek:Tremor
Göz hastalıkları 
Yaygın olmayan:Bulanık görme (bkz. Bölüm 4.4)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:Ekstrasistoller
Seyrek:Palpitasyonlar, taşikardi
Solunum, gö ğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:Nazofaranjit
Seyrek:Paradoksal bronkospazm
Yaygın:Orofaringeal ağrı, sinüzit, faranjit, rinit, öksürük, disfoni
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın:Karın ağrısı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:Artralji, sırt ağrısı, kırıklar**, kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar

Yaygın:Pireksi

İşaretlenmiş yan etkilerin açıklamaları *Pnömoni (bkz. Bölüm 4.4)

Bir önceki yılda alevlenme öyküsü olan orta ila cid di KOAH hastalarında (n=3255, bronkodilatör-sonrası ortalama FEV 1 ölçümü beklenenin %45'i, standart sapma (SD) %13) yürütülen birer yıllık, tekrarlı iki çalı şmanın bütünle şik analizinde, 1000 hasta yılında pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon fur oat/vilanterol'de 97.9, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 85.7 ve 25 mikrogram vilanterol'de 42.3 olmuştur. 1000 hasta yılında şiddetli pnömoni için bu olay sayıları sırasıyla 33. 6, 35.5 ve 7.6 olmuştur. 1000 hasta yılında ciddi pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 35.1, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 42.9 ve 25 mikrogram vilanterol'de 12.1 olmuştur. Son olarak, maruziyet-ayarlı fatal pnömoni vak aları 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 8.8, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 1.5 ve 25 mikrogram vilanterol'de 0 olmuştur.

Kardiyovasküler hastalık öyküsü veya artmı ş kardiyovasküler hastalık riski olan orta şiddette KOAH (bronkodilatör-sonrası ortalama FEV 1 ölçümü beklenenin %60'ı, standart sapma (SD) %6) hastalarında yürütülen plasebo-kontrollü bir ça lışmada (SUMMIT), flutikazon furoat/vilanterol (FF/VI), flutikazon furoat (FF), vilanterol (VI) ve plasebo ile pnömoni insidansı (sırasıyla): advers etkiler (%6, %5, %4, %5); ciddi advers etkiler (%3, %4, %3, %3); pnömoni nedenli oldu ğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (%0.3, % 0.2, %0.1, %0.2) olmuş; ayarlanmış maruziyet oranları (1000 tedavi yılında, sırasıyla ): advers etkiler (39.5, 42.4, 27.7, 38.4); ciddi advers etkiler (22.4, 25.1, 16.4, 22.2); pnömoni nedenli oldu ğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (1.8, 1.5, 0.9, 1. 4) olmuştur.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalı şmanın bütünle şik analizinde (7034 hasta), 1000 hasta yılında pnömoni insidansı 200/25 mikrogram flutikazon furoa t/vilanterol'de 18.4, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 9.6 ve plasebo grubunda 8.0 olmuştur.

**Kırıklar

İki adet tekrarlı 12 aylık çalı şmada, toplam 3255 KOAH hastasında genel kemik kırıkları insidansı tüm tedavi gruplarında dü şük bulunmu ştur ve vilanterol 25 mikrogram grubuna (<%1) kıyasla tüm RELVAR ELLIPTA gruplarında daha y üksek bir insidans görülmü ştür (%2). Vilanterol 25 mikrogram grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA gruplarında daha fazla kırık görülmesine ra ğmen, tipik olarak kortikosteroid kullanımı ile ilgili kırıklar (örn. omurilik sıkışması/torakolomber vertebral kırıklar, kalça ve aset abular kırıkları) RELVAR ELLIPTA ve vilanterol tedavi gruplarının <%1'inde görülmü ştür.

SUMMIT çalı şması için, FF/VI, FF, VI ve plasebo ile tüm kırık o laylarının insidansı her iki kolda da %2 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar her iki kolda da %1'den az olmuştur. Tüm kırık olayları için maruziyet-ayarlı oranl ar (1000 hasta yılında) sırasıyla 13.6, 12.8, 13.2 ve 11.5 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar için sırasıyla 3.4, 3.9, 2.4 ve 2.1'dir.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalı şmanın bütünle şik analizinde (7034 hasta), kırık insidansı %1'den az olmuştur ve genellikle travmayla ilişkilendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması bü yük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri ger ekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.Doz aşımı ve tedavisi Semptom ve belirtiler

RELVAR ELLIPTA doz aşımı, ilacın içeri ğindeki her bir bileşenin etkilerinden kaynaklanan ve diğer beta2-agonistlerinin doz aşımı ile birlikte görülen ve bilinen inhale kortikos teroid sınıf etkileri ile benzer olan belirti ve semptomlar oluşturabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

RELVAR ELLIPTA doz aşımı için herhangi bir spesifik tedavi mevcut de ğildir. Doz aşımı görülmesi halinde, gerekti ği şekilde uygun izleme önlemleri ile destekleyici teda vi uygulanmalıdır.

Kardiyoselektif beta-blokaj yalnızca, klinik olarak anlamlı ve destekleyici önlemlere yanıt vermeyen belirgin vilanterol doz aşımı etkilerinde kullanılmalıdır. Kardiyoselektif be ta-bloke edici ilaçlar, bronkospazm öyküsü bulunan hastalard a dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Ayrıca ulusal zehir merkezlerinin önerilerine uygun olarak veya klinik koşulların gerektirdiği şekilde ek tedavi uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELL İKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalı kları için ilaçlar, Obstrüktif solunum yolları hastalıkları için adrenerjikler ve di ğer ilaçlar

ATC kodu: R03AK10

Etki mekanizması:

Flutikazon furoat ve vilanterol, iki ilaç sınıfını temsil etmektedir (sentetik bir kortikosteroid ve selektif, uzun etkili bir beta2-reseptör agonisti).

Farmakodinamik etkiler:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuar etkiye sahip bir sentetik, triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat'ın astım ve KOAH semptomları üzer indeki etkisine dair kesin mekanizma bilinmemektedir. Kortikosteroidlerin, çoklu hücre t ipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar, lenfositler) ve mediatörler (örn. enflamasyonda gör ülen sitokinler ve kemokinler) üzerinde çok çe şitli etkilere sahip oldukları görülmü ştür.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat, bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisttir (LABA).

Vilanterol trifenatat dahil olmak üzere beta 2-adrenoseptör agonisti ilaçların farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3′, 5′-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönü şmesini katalize eden enzim olan intrasellüler aden ilat siklazın stimülasyonu ile ili şkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bron şiyal düz kasın

gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücr elerden ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Kortikosteroidler ve LABA'lar arasında moleküler et kileşimler gerçekle şmektedir. Bunun sonucunda steroidler, reseptör sayısında ve hassasi yetinde artışla sonuçlanacak şekilde beta2- reseptör genini aktive etmektedir ve LABA'lar, ster oide bağlı aktivasyon için glukokortikoid reseptörünü hazırlamakta ve hücre nükleer transloka syonunu arttırmaktadır. Bu sinerjistik etkileşimler artmış anti-enflamatuar aktivite ile sonuçlanmaktadır. Bu aktivite, astım ve KOAH'ın patofizyolojisi ile ilgili çe şitli enflamatuar hücrelerde in vitro ve in vivo olarak gösterilmi ştir. KOAH hastalarından alınan periferik mononükle er kan hücrelerinde, klinik dozlarda elde edilen konsantrasyonlarda tek başına flutikazon furoatla karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunda daha fazla anti-enflamatuar etki görülmü ştür. LABA bileşiğinin artmış anti-enflamatuvar etkisi diğer inhale kortikosteroid/LABA (İKS/LABA) kombinasyonlarında görülene benzerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Astım

Farklı sürelere sahip üç adet faz III randomize, çi ft kör çalı şmada (HZA106827, HZA106829 ve HZA106837), dirençli astım görülen yeti şkin ve adolesanlarda RELVAR ELLIPTA'nın güvenlili ği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastalar, 1. vizit öncesinde en az 12 haft a boyunca LABA ile ya da LABA olmadan bir IKS (inhale kortikosteroid) kullanmaktaydı.

HZA106837 çalı şmasında, tüm hastalar 1. vizitten bir yıl önce oral kortikosteroidlerle tedavi gerektiren en az bir alevlenme yaşamıştır.

HZA106827 çalı şması 12 hafta sürmü ştür ve bu çalı şmada, tümü günde bir kez uygulanmak üzere plaseboya kıyasla [n=203], RELVAR ELLIPTA 100 /25 mikrogram [n=201] ve FF (flutikazon furoat) 100 mikrogram [n=205] dozlarının etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106829 çalı şması 24 hafta sürmü ş ve bu çalı şmada, günde iki kez uygulanan 500 mikrogram flutikazon propiyonata (FP) [n=195] kıyasla her ikisi de günde bir kez uygulanan RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram [n=197] ve FF 200 mikrogram [n=194] tedavilerinin etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106827/HZA106829 çalı şmasında ko-primer etkililik sonlanım noktaları, tüm gönüllülerde ba şlangıca kıyasla tedavi periyodunun sonunda klinik vizit en dü şük (bronkodilatör öncesi ve doz öncesi) FEV 1'de meydana gelen de ğişiklik ve tedavi periyodunun sonunda bir gönüllü alt grubunda dozdan sonraki 0-24 saatlik periyotta hesaplanan ağırlıklı ortalama seri FEV1 idi. Tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde ba şlangıca kıyasla görülen de ğişiklik, güçlendirilmi ş bir sekonder sonlanım noktası idi. Bu çalı şmalarda görülen primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarına yönelik sonuçlar Tablo 1'de açıklanmakt adır.

Tablo 1 - HZA106827 ve HZA106829 çalı şmalarındaki primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarının sonuçları

Çalı şma NoHZA 106829 HZA106827
FF/VI Tedavi Dozu*Günde bir kezGünde bir kezGünde bir kez Günde bir kez 100/25
(mikrogram)200/25 FF/VI'e200/25 FF/VI'e100/25 FF/VI'e FF/VI'e
 karşılıkkarşılık karşılık karşılık
 Günde bir kez FFGünde iki kez FPGünde bir kez FF Günde bir kez
 200500 100 plasebo
Dip FEV1'de Başlangıca Kıyasla Görülen De ğişiklik Son Gözlemin İleriye Taşınması (LOCF)
Tedavi farkı193mL210mL 36mL 172mL
P değerip<0,001p<0,001 p=0,405 p<0,001
(% 95 CI)(108, 277)(127, 294) (-48, 120) (87, 258)
Doz sonrası 0-24 saatte Ölçülen A ğırlıklı Ortalama Seri FEV 1    
Tedavi farkı136mL206mL 116mL 302mL
P değerip=0,048p=0,003 p=0,06 p<0,001
(% 95 CI)(1, 270)(73, 339) (-5, 236) (178, 426)
Kurtarma İlacı Kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesin de başlangıca kıyasla görülen değişiklik
Tedavi farkı11,7%6,3% 10,6% 19,3%
P değerip<0,001p=0,067 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(4,9, 18,4)(-0,4, 13,1) (4,3, 16,8) (13,0, 25,6)
Semptomsuz 24 saatlik periyotların yüzdesinde ba şlangıca kıyasla görülen de ğişiklik 
Tedavi farkı8,4%4,9% 12,1% 18,0%
P değerip=0,010p=0,137 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(2,0, 14,8)(-1,6, 11,3 (6,2, 18,1) (12,0, 23,9)
Sabah Pik Ekspiratuvar Akışta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik   
      
Tedavi farkı33,5L/dak32,9L/ dak 14,6L/ dak 33,3L/ dak
P değerip<0,001p<0,001 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(22,3, 41,7)24,8, 41,1) (7,9, 21,3) (26,5, 40,0)
Akşam Pik Ekspiratuvar Akışta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik   
Tedavi farkı30,7L/dak26,2L/ dak 12,3L/ dak 28,2L/ dak
P değerip<0,001p<0,001 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(22,5, 38,9)(18,0, 34,3)(5,8, 18,8) (21,7, 34,8)

*FF/VI = flutikazon furoat/vilanterol

HZA106837, değişken tedavi sürelerine sahipti (hastaların ço ğunun en az 52 hafta boyunca tedavi gördü ğü minimum 24 haftadan maksimum 76 haftaya kadar). H ZA106837 çalı şmasında, hastalar her ikisi de günde bir kez uygula nan RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=1009] ya da FF 100 mikrogram [n=1010] dozlarını almak için randomize edilmiştir. HZA106837 çalı şmasında, primer sonlanım noktası ilk şiddetli astım alevlenmesinin görüldü ğü zamandır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sist emik kortikosteroidlerin kullanılmasını ya da hastanın h astaneye yatırılmasını gerektiren ya da sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren astımdan ötürü hastanın acile kaldırılmasını gerektiren astım hastalı ğının bozulması olarak tanımlanmı ştır. Trough FEV1'de başlangıca kıyasla ayarlanmış ortalama değişiklik de sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir.

HZA106837 çalı şmasında, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalarda şiddetli bir astım alevlenmesi görülme riski, tek ba şına FF 100 mikrogram uygulamasına kıyasla %20 azalmıştır (risk oranı 0,795, p=0,036 %95 CI (0,642, 0,985)). Her hasta başına yılda şiddetli astım alevlenmesi oranı, FF 100 grubunda 0,19 (her 5 yılda yaklaşık 1) ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram grubunda 0,14 idi (her 7 yılda yaklaşık 1). FF 100 grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram içi n alevlenme oranı 0,755 idi (%95 CI 0,603, 0,945). Bu oran, FF 100'e kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram

uygulanan hastalar için şiddetli astım alevlenmesi oranında %25 azalma olduğunu göstermektedir (p=0,014). RELVAR ELLIPTA'nın 24 saa tlik bronkodilatör etkisi, herhangi bir etkinlik kaybı olmaksızın bir yıllık tedavi per iyodu boyunca korunmuştur (taşiflaksi gözlenmeden). RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozu sürekli olarak, FF 100 mikrograma kıyasla 12., 36. ve 52. haftada ve sonlanım noktasında trough FEV1'de 83 mL - 95 mL arasında bir değer göstermi ştir (p<0,001 %95 CI 52, sonlanım noktasında 126mL). RELVAR ELLIPTA 100/25 grubunda hastaların %44'ü ted avi sonunda iyi kontrol edilirken (ACQ7 ≤0,75) bu oran FF 100 mikrogram grubunda hastaların %36'sı idi (p<0,001 %95 CI 1,23, 1,82).

Çalı şmaların Salmeterol/Flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

24 haftalık bir çalı şmada (HZA113091), akşamları günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve günde iki kez salmeterol/FP 50/250 mik rogram uygulanan kontrol altında olmayan dirençli astımlı yeti şkin ve adolesan hastalarda, başlangıca kıyasla akciğer fonksiyonunda iyileşme görülmü ştür. A ğırlıklı ortalama 0-24 saatlik FEV1 değerinde başlangıca kıyasla oluşan 341 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 377 mL'lik (salmeterol/FP) ayarlanmış ortalama tedavi artışları, her iki tedavi için de 24 saat boyunca akci ğer fonksiyonunda genel bir iyileşme olduğunu göstermi ştir. Gruplar arasındaki -37 mL'lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,162). Flutikazon furoat/vilanterol grubundaki trough FEV1 gönüllüleri için ba şlangıca göre 281 mL'lik LS ortalama değişikliği ve salmeterol/FP grubundaki gönüllülerde 300 mL'l ik değişiklik (-19 mL'lik ayarlanmı ş ortalama farkı (%95 CI: -0,073, 0,034)) istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,485).

Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterol 100/25 ile günde iki kere salmeterol/FP 50/250'nin (dip FEV1 -10 mL'lik bir sınır kullanılarak) benzer etkilili ğini göstermek için, günde iki kere açık etiketli salmeterol/FP 50/250 ile 4 haftalık t edavi sonrasında astımları iyi şekilde kontrol altına alınmış erişkin ve ergenlerde (N=1504) randomize, çift kör, par alel gruplu, 24 haftalık bir çalı şma (201378) yürütülmü ştür. Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterole r andomize edilen gönüllülerde akci ğer fonksiyonu, günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonata randomize edilenlerle karşılaştırılabilir olmuştur [dip FEV1'de fark +19 mL'dir (%95 GA: -11, 49)].

Astım alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer IKS/LABA kombinasyonları ile karşılaştırmalı çalı şmalar yapılmamıştır.

Flutikazon furoat monoterapisi

24 haftalık randomize, çift kör plasebo kontrollü ç alışmada (FFA112059), dirençli astım görülen yeti şkin ve adolesan hastalarda plaseboya kıyasla [n=115] günde bir kez uygulanan

FF100 mikrogram [n=114] ve günde iki kez uygulanan FP 250 mikrogramın [n=114] güvenlili ği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastaların, vizit 1'den önce (tarama vizit i) en az 4 hafta süreyle stabil dozda bir IKS kullanmı ş olması gerekmiştir ve vizit 1'in 4 haftasında LABA kullanımına izin verilmemiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, tedavi periyodu sonunda klinik vizitte trough (bronkodilatör ve doz öncesi) FEV 1'de başlangıca kıyasla meydana gelen değişikliktir. 24 haftalık tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik p eriyotların yüzdesinde ba şlangıca kıyasla görülen de ğişiklik güçlü bir sekonder sonlanım noktası idi. 24 h aftalık zaman noktasında, FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla trough FEV1'i 146 mL (%95 CI 36, 257mL, p=0,009) ve 145 mL (%95 CI 33, 257mL, p=0,011) arttırmıştır. FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla 24

saatlik kurtarma ilacı kullanılmayan periyotların yüzdesini %4,8 (%95 CI 6,9, 22,7, p<0,001) ve %17,9 (%95 CI 10,0, 25,7, p<0,001) oranında artırmıştır.

Alerjen değerlendirme çalı şması

İnhale alerjene gösterilen erken ve geç astım yanıtı üzerindeki RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın bronkoprotektif etkileri, hafif şiddette astım hastalarında tekrarlı doz, plasebo kontrollü dört kollu çapraz geçi şli bir çalı şmada (HZA113126) değerlendirilmiştir. Hastalar, 21 gün boyunca günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, FF 100 mikrogram, VI (vilanterol ) 25 mikrogram ya da plasebo uygulanması ve ardından nihai dozdan 1 saat sonra alerjen ile bir değerlendirme yapılması için randomize edilmi ştir. Çalı şmaya dahil edilen alerjenler, ev tozu akarı, kedi döküntüsü ya da huş ağacı polenidir; yapılan seçim her bir tarama testine dayandırılmıştır. Seri FEV1 ölçümleri, salin inhalasyonunun ardından (başlangıç) alınan pre-alerjen de ğerlendirme değerleri ile benzerdi. Genel olarak, erken astım yanıtı üzerindeki en büyük etkiler, tek ba şına FF 100 mikrogram ya da vilanterol 25 mikrograma kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında görülmü ştür. RELVAR ELLIPTA (100/25 mikrogram) ve FF 100 mikrogram, tek başına vilanterol ile kıyaslandığında geç astım yanıtını neredeyse ortadan kaldırmı ştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mcg, metakolin değerlendirmesi ile 22. günde de ğerlendirildiği üzere, monoterapilere kıyasla alerjen kaynaklı bronşiyal hiper-reaktivite karşısında anlamlı olarak daha fazla koruma sağlamıştır.

Kronik Obstrüktif Akci ğer Hastalığı

KOAH klinik gelişim programında, klinik teşhisi KOAH olan hastalarda gerçekle ştirilen bir adet 12 haftalık (HZC113107), iki adet 6 aylık (HZC112206, HZC112207), iki adet bir yıllık randomize kontrollü çalı şma (HZC102970, HZC102871) ve bir adet uzun süreli ç alışma (SUMMIT) yer almıştır. Bu çalı şmalar, akciğer fonksiyonu, dispne ve orta ila şiddetli alevlenmelerin ölçülmesini içermi ştir.

Altı aylık çalı şmalar

HZC112206 ve HZC112207, kombinasyon tedavisinin tek başına vilanterol ve FF ve plasebo

ile karşılaştırıldığı 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontroll ü paralelgrup
çalı şmalarıdır. HZC112206 çalı şmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram

[n=206]), vilanterol (25 mikrogram [n=205]) ve plaseboya (n = 207) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 50/25 mikrogram [n=206] ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın [n=206]) etkililiği değerlendirilmiştir. HZC112207 çalı şmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=204]), 200 mikrogram [n=203]) ve vilanterol (25 mikrogram [n=203]) ve plaseboya (n = 205) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=204] ve RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogramın [n=205]) etkililiği değerlendirilmiştir.

Tüm hastalarda, en az 10 paket/yıl sigara içme öykü sü bulunması; salbutamol sonrası FEV1/FVC oranının ≤0,70 olması; salbutamol sonrası FEV1 oranının beklenen değerin %70'i ya da daha dü şük olması ya da taramada De ğiştirilmiş Medikal Araştırma Konseyi (mMRC) dispne skorunun ≥2 (ölçek 0-4) olması gerekmi ştir. Taramada, HZC112206 ve HZC112207 çalı şmalarında, ortalama bronkodilatör öncesi FEV 1 değeri beklenenin sırasıyla %42,6 ve 43,6'sı ve ortalama reversibilite %15,9 ve %12,0 idi. Her iki çalı şmadaki ko-primer sonlanım noktaları, 168. günde dozdan 0-4 saat sonra a ğırlıklı ortalama FEV1 değeri ve 169. günde doz öncesi trough FEV 1 değerinde başlangıca kıyasla görülen de ğişiklik idi.

Her iki çalı şmanın entegre bir analizinde, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, akciğer fonksiyonunda klinik olarak anlamlı iyileşmeler göstermi ştir. 169. günde RELVAR ELLIPTA

100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanan ortalama trough FEV1 değerini 129mL (%95 CI:91, 167mL, p<0,001) ve 83 mL (%95 CI:46, 121mL, p<0,001) arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, vilanterol ile kıyaslandığında (%95 CI:8, 83mL, p= 0,017), trough FEV1 değerini 46 mL arttırmıştır. 168. günde RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanmış ağırlıklı ortalama FEV1 değerini 0-4 saatte 193mL (%95 CI:156, 230mL, p<0,001) ve 145 mL (%95 CI:108, 181mL, p<0,001) arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25, tek başına FF ile kıyaslandı ğında ayarlanan ortalama ağırlıklı FEV1 değerini 0-4 saatte 148 ml arttırmıştır (%95 CI:112, 184mL, p< 0,001).

12 aylık çalı şmalar

HZC102970 ve HZC102871 çalı şmaları, tümü günde bir kez uygulanan 200/25 mikrogr am RELVAR ELLIPTA, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, 50/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol'ün, en az 10 pa ket/yıl sigara içme geçmi şi olan ve salbutamol sonrası FEV1/FVC oranı ≤ %70 ve salbutamol sonrası FEV1 değeri beklenen değerin ≤ %70'i olan ve vizit 1 öncesindeki 12 ay içerisinde antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid kullanımı veya hastanede yatma gerektiren ≥ 1 belgelendirilmiş KOAH

alevlenmesi geçmi şi olan KOAH'lı hastalardaki ortaşiddetli/şiddetli alevlenmelerin yıllık
oranı üzerindeki etkisini kar şılaştıran, 52haftalık,randomize, çift kör, paralel gr up
çalı şmalarıdır. Primer sonlanım noktası, ortaşiddetli ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı

idi. Orta şiddetli/şiddetli alevlenmeler, antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid ile tedavi veya hastanede yatışı gerektiren kötüle şme semptomları olarak tanımlanmıştır. Her iki çalı şmada da, KOAH farmakoterapisini standart hale getirmek için ve 52 hafta süreyle körle şmiş çalı şma ilacına randomizasyon öncesinde hastalı ğı stabil hale getirmek amacıyla tüm hastaların günde iki kez açık etiketli salmeter ol/FP 50/250 aldığı 4 haftalık bir hazırlık periyodu olmuştur. Hazırlık periyodu öncesinde, hastalar kısa etk ili bronkodilatörler dı şında, daha önceki KOAH ilaçlarını kullanmayı bırakmı şlardır. Tedavi süresince, inhale edilen uzun etkili bronkodilatörlerin (beta 2-agonist ve antikolinerjik), ipratropium/salbutamol kombinasyon ürünlerinin, oral beta 2-agonistlerinin ve teofilin preparatlarının eşzamanlı kullanımına izin verilmemiştir. KOAH alevlenmelerinin akut tedavisi için oral kortikosteroidlere ve antibiyotiklere belirli kullanım kılavuzları dahilinde izin verilmiştir. Çalı şmalar süresince hastalar salbutamol'u, gerekti ği zamanlarda kullanmışlardır.

Her iki çalı şmanın sonuçları da günde bir kez 100/25 mikrogram R ELVAR ELLIPTA ile tedavinin vilanterol'e kıyasla daha dü şük bir orta şiddetli/şiddetli KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlandı ğını ortaya koymuştur (p≤0,024).

Tablo 2: 12 aylık tedavi sonrasındaki alevlenme oranlarının analizi

 HZC102970 HZC102871 HZC102970 ve HZC102871
     entegre edilmiş
 VilanterolFF/VI 100/25VilanterolFF/VI 100/25VilanterolFF/VI 100/25
Sonlanım Noktası(n=409)(n=403)(n=409)(n=403)(n=818)(n=806)
       
Orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeler    
Ayarlanmış1,140,901,050,701,110,81
ortalama yıllık      
oran      
VI'e karşılık oran 0,79 0,66 0,73
95% CI (0,64, 0,97) (0,54, 0,81) (0,63, 0,84)
p-değeri 0,024 <0,001 <0,001
% azalma 21 34 27
(95% CI) (3, 36) (19,46) (16, 37)
Sayı/yıl vs 0,24 0,36 0,30
Vilanterol net farkı (0,03, 0,41) (0,20, 0,48) (0,18, 0,41)
(%95 CI)      
İlk alevlenmeye      
kadar geçen süre: 0,80 0,72 0,76
Risk oranı (0,66, 0,99) (0,59, 0,89) (0,66, 0,88)
(95% CI) 20 28 24
% risk azaltma      
p-değeri 0,036 0,002 p<0,001

HZC102970 ve HZC102871'nin 52. haftadaki birleştirilmiş analizinde, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA'nın 25 mikrogram vilanterol ile kar şılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde bir iyileşme görülmü ştür (42 mL %95 CI: 19, 64 mL, p<0,001). RELVAR ELLIPTA'nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren, etkililikte herhangi bir kayıp olduğuna dair bir kanıt olmaksızın (taşifilaksi olmaksızın) bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur.

Tüm sonuçlar de ğerlendirildiğinde, iki çalı şmanın birleşiminde, tarama sırasında 2009 (%62) hastada kardiyovasküler öykü/risk faktörü bulunmu ştur. Kardiyovasküler öykü/risk faktörü insidansı tedavi grupları arasında benzer idi ve kardiyovasküler öykü/risk faktörü alt grubundaki hastaların birço ğunda hipertansiyon (%46) bulunmakta olup, bunu hiperkolesterolemi (%29) ve diabetes mellitus (%12) takip etmiştir. Bu alt grupta, tüm

popülasyonakıyasla orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerinazaltılmasında benzer etkiler
gözlenmi ştir.Kardiyovasküler öyküsü/risk faktörü bulunan hastalarda, 100/25 mikrogram

RELVAR ELLIPTA, vilanterol'e kıyasla, anlamlı olara k daha dü şük bir orta şiddetli/şiddetli yıllık KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlanmı ştır (ayarlanmış ortalama yıllık oranlar sırasıyla 0,83 ve 1,18 idi, %30 azalma (%95 CI 16, %42, p<0,001). Bu alt grupta da 52. haftada 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol'ün kar şılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde iyileşmeler görülmü ştür (44 mL %95 CI: 15, 73mL, (p=0,003).

1 yıldan uzun süreli çalı şmalar

SUMMIT, 16,485 hastada, plasebo ile karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram'ın sa ğkalım üzerindeki etkisini de ğerlendiren çok-merkezli, randomize, çift-kör bir çalı şmadır. Primer sonlanım noktası tüm nedenlere ba ğlı mortalite ve sekonder sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar bile şimidir (tedavi sırasında kardiyovasküler ölüm, miyo kard infarktüsü, inme, stabil olmayan anjin veya geçici iskemik atak).

Randomizasyon öncesi, hastaların ba şlangıçtan önce kullanmakta oldukları KOAH ilaçların ı (uzun etkili bronkodilatörlerle birlikte inhale kor tikosteroidler (%28), tek başına uzun etkili bronkodilatörler (%11) ve tek ba şına inhale kortikosteroidler (%4)) bırakmaları gerekmiştir. Sonrasında hastalar flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram, flutikazon furoat 100 mikrogram, vilanterol 25 mikrogram veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiş ve ortlama 1.7 yıl tedavi görmü ştür (standart sapma = 0.9 yıl).

Hastaların orta şiddette KOAH'ı (bronkodilatör-sonrası ortalama FEV 1 ölçümü %60, standart sapma %6) ve karviyovasküler hastalık öyküsü veya a rtmış kardiyovasküler hastalık riski

vardı. Çalı şmanın 12 ay öncesinde, hastaların %61'i KOAH alevle nmesi bildirmemiş ve %39'u 1 veya daha fazla orta şiddette/ciddi KOAH alevlenmesi bildirmişti.

Tüm nedenlere ba ğlı mortalite: flutikazon furoat/vilanterol, %6,0; plasebo, %6,7; flutikazon furoat, %6,1; vilanterol, %6,4. 100 hasta/yılda (%/yıl) maruziyet-ayarlı tüm nedenlere ba ğlı mortalite; flutikazon furoat/vilanterol'de %3.1/yıl , plaseboda %3.5/yıl, flutikazon furoatta %3.2/yıl ve vilanterolde %3.4/yıl olarak bulunmuştur. Flutikazon furoat/vilanterol ile mortalite riski, plasebo ile (HR 0.88; %95 GA: 0.74 ila 1.04; p=0.137), flutikazon furoat ile (HR 0.96; %95 GA: 0.81 ila 1.15; p=0.681) veya vilanterol ile (HR 0.91; %95 GA: 0.77 ila 1.09; p=0.229) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamı ştır.

Flutikazon furoat/vilanterol ile kardiyovasküler ol ay riski, plasebo ile (HR 0.93; %95 GA:

0.75ila 1.14), flutikazon furoat ile (HR 1.03; %95 GA: 0.83 ila 1.28) veya vilanterol ile (HR 0.94; %95 GA: 0.76 ila 1.16) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamı ştır

Çalı şmaların salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

KOAH hastalarında yapılan 12 haftalık bir çalı şmada (HZC113107), hem günde bir kez sabahları verilen 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA hem de günde iki kez verilen salmeterol/FP 50/500 mikrogram, akciğer fonksiyonunda iyileşmelere işaret etmiştir. 130 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 108 mL (salmeterol/FP)'nin FEV1'inin 0-24. saatlerdeki a ğırlıklı ortalamasında başlangıca göre ayarlanmı ş ortalama tedavi artışları 24 saatte her iki tedavi için de akciğer fonksiyonunda genel iyileşme sağlamıştır. Gruplar arasındaki 22 mL'lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı (%95 CI: -18, 63mL) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,282). 85. günde trough FEV 1'de başlangıca göre ayarlanmı ş ortalama değişiklik flutikazon furoat/vilanterol grubunda 111 mLve salmeterol/FP grubunda 88 mL olmuştur; tedavi grupları arasındaki 23 mL'lik fark (%95 CI: +20, 66) klinik olarak anlamlı veya istatistiksel olarak önemli de ğildir (p=0,294).

KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer yerleşik bronkodilatörler ile kar şılaştırmalı çalı şmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH'ta, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapıl an çalı şmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplar ında sunulması zorunluluğundan feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, astımda, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapıl an çalı şmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun bir veya daha f azla alt grubunda sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

İnhalasyon yoluyla flutikazon furoat/ vilanterol olarak uygulandığında, RELVAR ELLIPTA'nın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak sırasıyla %15,2 ve %27,3 idi. Hem flutikazon furoatın hem de vilanterol'ün oral biyoy ararlanımı dü şük olup, ortalama olarak sırasıyla %1,26 ve <%2 idi. Oral biyoyararlanımının dü şük olması nedeniyle, inhale edilerek uygulanmasını takiben flutikazon furoat ve vilanterol için sistemik maruziyet, primer olarak akciğere giden dozun inhale edilen kısmının emilimi yoluyla olmaktadır.

Dağılım:

İntravenöz dozun ardından, hem flutikazon furoat hem de vilanterol yaygın şekilde dağıtılırlar ve kararlı durumdaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 661 L ve 165 L'dir.

Hem flutikazon furoat'ın hem de vilanterol'ün kırmı zı kan hücreleri ile dü şük bir ili şkisi bulunmaktadır. Flutikazon furoat ve vilanterol'ün i nsan plazmasındaki in vitro plazma proteinlerine bağlanması yüksek olup ortalama olarak sırasıyla >%99, 6 ve %93,9 idi. Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda in vitro plazma protein bağlama derecesinde herhangi bir azalma olmamıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) için substratlardır, ancak, flutikazon furoat/vilanterol'ün P-gp inhibitörleri ile e şzamanlı uygulanmasının, flutikazon furoat veya vilanterol'ün sistemik maruziyetini de ğiştirmesinin olası olmadığı dü şünülmektedir, çünkü her ikisi de iyi emilen moleküllerdir.

Biyotranformasyon:

İn vitro verilere dayanarak, hem flutikazon furoat hem de vilanterol'ün ana metabolizma yollarına daha çok CYP3A4 aracılık etmektedir.

Flutikazon furoat en çok, S-florometil karbotiyoat grubunun, kortikosteroid aktivitesi anlamlı olarak dü şük olan metabolitlere hidrolizi ile metabolize edil mektedir. Vilanterol, en çok anlamlı olarak dü şük β1- ve β2-agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyon ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanlarda metabolizma yoluyla elimine edilmiş olup neredeyse tamamı feçes yoluyla atılırken; rady oaktif olarak işaretlenmiş dozun %1'inden azı idrarla atılmıştır.

Oral yolla gerçekle ştirilen radyoaktif işaretli bir insan çalı şmasında, oral uygulamayı takiben, vilanterol başlıca metabolizma yoluyla eliminasyonu takiben radyoaktif dozun sırasıyla yaklaşık %70 ve %30'u idrar ve feçeste metabolitler şeklinde atılmıştır. Flutikazon furoat/vilanterol'ün inhale edilerek uygulanmasını takiben vilanterol'ün görünen plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama olarak 2,5 saat idi. Vilanterol 25 mikrogram tekrar dozlarının inhalasyon yoluyla uygulanması ile belirlenen vilanterol birikmesi için etkin yarı ömür, astımlı kişilerde 16,0 saat ve KOAH'lı ki şilerde 21,3 saattir.

Hastalardaki karekteristik özellikler Çocuklar:

Adolesanlarda (12 yaş ve üstü), herhangi bir doz de ğişikliği önerilmemektedir.

RELVAR ELLIPTA'nın farmakokineti ği, 12 yaşın altındaki hastalarda çalı şılmamıştır. RELVAR ELLIPTA'nın 12 ya şın altındaki çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın, flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinet iği üzerindeki etkileri, KOAH ve astım ile ilgili faz III çalı şmalarda belirlenmiştir.

Yaşın (12-84), astımlı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokineti ğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Yaşın KOAH'lı hastalarda flutikazon furoat ve vilanter ol'ün farmakokineti ğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır, ancak incelenmiş olan 41 ila 84 yaş aralığında vilanterol'ün EAA (0-24) değerinde artış (%37) görülmü ştür. Dü şük vücut a ğırlığına sahip (35 kg) yaşlı bir hastada (84 yaşında), vilanterol EAA(0-24)'ün popülasyon tahmininden (KOAH'lı 60 yaşındaki 70 kg'lık hasta) %35 daha yüksek oldu ğu öngörülmektedir, C maks'ta ise değişiklik olmamıştır. Bu farkların klinik olarak anlamlı olması olas ı değildir. Astımlı hastalarda ve KOAH'lı hastalarda herhangi bir doz d eğişikliği önerilmemektedir.

Böbrek yetmezli ği:

RELVAR ELLIPTA'nın bir klinik farmakoloji çalı şması, şiddetli böbrek yetmezli ğinin (kreatinin klirensi <30mL/dak) sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat veya v ilanterol'e anlamlı olarak daha fazla maruziyete veya daha belirgin kortikosteroid veya beta2-agonist sistemik etkilerine yol açmadı ğını göstermi ştir.

Böbrek yetmezli ği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir .

Hemodiyalizin etkileri çalı şılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, B veya C), sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı d ozunun ardından, flutikazon furoatın sistemik maruziyetinde bir artış olmuştur (EAA(0–24) ile ölçüldü ğü üzere üç katına kadar). Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki (Child-Pugh B) flutikazon furoat sistemik maruziyetindeki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllülere kıyasla, serum kortizolünde ortalama %34'lük bir dü şü ş ile ilişkilendirilmiştir. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ceya C) hastalarında doza göre norm alleştirilmiş flutikazon furoat sistemik maruziyeti benzer olmuştur.

Flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı d ozunun ardından; hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin (Child-Pugh A, B veya C), vilan terol'e sistemik maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır (Cmaks ve EAA).

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 25 mikrogram) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 12,5 mikrogram) olan gönüllülerde, f lutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun, beta-adrenerjik sistemik etkiler üzerinde (kalp atı ş hızı veya serum potasyumu) sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı etk ileri olmamıştır.

Diğer Özel Popülasyonlar:

Astımlı gönüllülerde, Do ğu Asyalı, Japon ve Güney Do ğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %12- 13'ü) için flutikazon furoat EAA (0-24), diğer ırk gruplarına kıyasla %33 ila %53 oranında daha yüksek olmu ştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir et ki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi bir

kanıt bulunmamıştır. Ortalama olarak, Asya kökenli gönüllüler için diğer ırk gruplarına kıyasla, vilanterol Cmaks'ın %220 ila %287 oranında daha yüksek oldu ğu ve EAA(0-24)'ün benzer olduğu öngörülmektedir. Ancak, bu daha yüksek vilanterol Cmaks'ın, kalp atı ş hızı üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açtı ğına dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

KOAH'lı gönüllülerde, Do ğu Asyalı, Japon ve Güney Do ğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %13-14'ü) için flutikazon furoat EAA (0-24), beyaz ırktan gönüllülere kıyasla %23 ila %30 oranında daha yüksek olmu ştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha b üyük bir etki ile ili şkilendirildiğine dair

herhangi bir kanıt bulunmamıştır. KOAH'lı gönüllülerde, ırk faktörünün vilanterol'ün
farmakokinetik parametre tahminleri üzerinde herhan gi bir etkisi olmamıştır. 

Cinsiyet, Vücut A ğırlığı ve VKİ:

1213 astımlı hastaya (712 kadın) ve 1225 KOAH'lı ha staya (392 kadın) ait faz III verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak; cins iyet, vücut a ğırlığı veya VKİ (vücut kütle indeksi)'nin flutikazon furoat'ın farmakokine tiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

856 astımlı hasta (500 kadın) ve 1091 KOAH'lı hasta (340 kadın) için yapılan popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak; cinsiyet, vücut a ğırlığı veya VKİ'nin vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, vücut a ğırlığı veya VKİ'ye ba ğlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalı şmalarda flutikazon furoat ya da vilanterol ile görü len farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikosteroidler ya da beta2-agonistleri ile ilişkilendirilen etkilerdi. Vilanterol ile kombinasyon halinde flutikazon furoat uygulaması, herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamı ştır.

Genotoksisite/karsinogenez

Flutikazon furoat, standart çalı şmalarda genotoksik değildi. EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakine benzer maruziyet düzeylerinde sıç anlarda ya da farelerde gerçekle ştirilen yaşam boyu inhalasyon çalı şmalarında da karsinojenik değildi.

Genetik toksisite çalı şmaları, vilanterol'ün insanlar için genotoksik birrisk oluşturmadığını
göstermektedir. Di ğer beta2 agonistlerine yönelik bulgularla tutarlıolarak, y aşam boyu

inhalasyon çalı şmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yol açmı ştır. EAA'ya göre, önerilen maksimum insan dozundakinin sırasıyla 2 ya da 30 katı maruziyet dü zeylerinde sıçanlarda ya da farelerde görülen tümör insidansında herhangi bir artı ş olmamıştır.

Üreme Toksikolojisi

Vilanterol ile kombinasyon halinde sıçanlarda gerçe kleştirilen flutikazon furoat inhalasyon uygulamasının ardından görülen etkiler, tek ba şına flutikazon furoat uygulaması ile görülen etkilerle benzerdi.

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tav şanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda geli şimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA'a göre, önerilen maksimum insan dozundakinin yakla şık 3 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda geli şim üzerinde herhangi bir etki olu şmamıştır.

Vilanterol, sıçanlarda teratojenikde ğildi. Tavşanlarda gerçekle ştirilen inhalasyon
çalı şmalarında, vilanterol, diğer beta2agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkile re yol
 

açmı ştır (yarık damak, açık göz kapa ğı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/ malrotasyon). Subkütan olarak uygulandı ğında, EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakinin 84 katı maruziyet düzeylerinde herhang i bir etki oluşmamıştır.

Flutikazon furoat ya da vilanterol, sıçanlarda fert ilite ya da pre- ve post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.

6.FARMASÖT İK ÖZELL İKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir) Magnezyum Stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizli ği bulunmamaktadır.

6.3.Raf ömrü 24 ay

Alüminyum kutu açıldıktan sonraki raf ömrü: 6 hafta .

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25ºC'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

İnhaleri nemden korumak için kapalı alüminyum kutu i çinde muhafaza ediniz ve ancak ilk kez kullanmaya başlayacağınız zaman alüminyum kutuyu açıp inhalerinizi içind en çıkarınız.

Alüminyum kutu açıldıktan sonra inhaler en fazla 6 hafta kullanılabilir. Alüminyum kutuyu açtıktan sonra kutuyu ve kapa ğı atınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeri ği

Plastik ELLIPTA inhaler, nem çekici paket içeren bi r alüminyum kutu içerisinde ambalajlanmış olan, açık gri renkli bir gövde, soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve bir doz sayacından oluşur. Alüminyum kutu, sıyırılarak açılan bir folyo ka pak ile kapatılmıştır. İnhalerde, 14 veya 30 dozluk kullanıma hazır blisterden oluşan, her biri beyaz bir toz içeren iki adet alüminyum folyo şerit bulunmaktadır.

Ticari takdim şekilleri: 14 doz veya 30 doz veya 3 x 30 dozluk çok lu ambalaj

Tüm ticari takdim şekilleri satışa sunulmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve d iğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklar ın Kontrolü Yönetmeli ği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetme ği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

RELVAR ELLIPTA ilk kez kullanılmaya başlanıldığında düzgün çalı ştığının kontrol edilmesi ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlanması gerekme mektedir. Sadece aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır.

RELVAR ELLIPTA ambalajı aşağıdaki içeriklerden olu şur:

İnhaler, nemi azaltmak için nem çekici bir paket içe ren alüminyum kutuda paketlenmi ştir. Alüminyum kutunun kapa ğı açıldıktan sonra nem çekici paket atılmalıdır. Ne m çekici paket açılmamalı, yutulmamalı veya teneffüs edilmemelidir . Dozu almaya hazır olana kadar alüminyum kutunun kapa ğı açılmamalıdır.

İnhaler alüminyum kutudan çıkarıldı ğında, "kapalı" pozisyonda olacaktır. İnhalerin son kullanma tarihi etiketindeki boşluğa yazılmalıdır. İnhalerin son kullanma tarihi alüminyum

kutunun açılmasından sonra 6 haftadır. Sonkullanma tarihindensonra inhaler
kullanılmamalıdır. Alüminyum kutu açıldıktan sonrakutu ve kapak atılabilir. 

İnhaleri kullanmaya başlamadan önce a şağıdaki talimatları okuyunuz.

Eğer ilaç inhale edilmeden, inhaler kapa ğı açılıp kapatılırsa, Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur f akat inhalasyonda yanlışlıkla ilave ilaç veya çift doz almak mümkün de

bir doz harcanmı ş olur. artık kullanılamaz. Bir ğildir.

İnhaler kapağı

İnhaler kapağı her açıldı ğında, ilaçtan bir doz hazırlanır

Doz sayacı

• Bu sayaç, inhaler içinde kaç doz ilaç kaldığını gösterir.

• İnhaler kullanılmaya başlanmadan önce, tam olarak 30 dozu gösterir.

• İnhaler kapağı her açıldı ğında 1 doz eksilir.

10 dozdan az kaldığında, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür.

Son dozu kullandıktan sonra, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür ve 0 sayısını gösterir. İnhaler artık boştur.

• Eğer bundan sonra inhaler kapağı açılırsa, doz sayacı yarı kırmızıdan tamamen kırmızıya dönecektir.

Kullanım basamakları

1) Dozun hazırlanması

• Doz alınmaya hazır olana kadar inhaler kapağı açılmamalıdır. İnhaler sallanmamalıdır.

• "Klik" sesi duyulana kadar inhaler kapağı tamamen aşağı doğru kaydırılır.

• Artık ilaç inhale edilmeye hazırdır.

• Bunu teyit etmek için doz sayacından 1 doz azalır.

Eğer "klik" sesi duyuldu ğunda doz

sayacı bir birim eksilmezse, inhaler dozu vermeyecektir.

• İnhaler hiçbir zaman sallanmamalıdır.

2) İlacın inhale edilmesi

• İnhaler ağızdan uzakta tutulurken mümkün olduğunca derin bir nefes verilir. İnhalerin içine do ğru nefes verilmemelidir.

• Ağızlık dudakların arasına yerle ştirilerek

dudaklar ağızlığın çevresine sıkıca kapatılır. Hava çıkı ş deliği parmaklarla engellenmemelidir.

• Uzun, devamlı ve derin bir nefes alınır. Bu nefes tutulabildiği kadar tutulmalıdır (en az 3-4 saniye).

• İnhaler ağızdan uzaklaştırılır.

• Yavaş ve hafif bir nefes verilir.

• İnhaler doğru kullanılıyor olunsa dahi

ilacın tadı alınmayabilir veya hissedilmeyebilir.

3) İnhalerin kapatılması

• Ağızlık temizlenmek istenirse, inhaler kapağını kapatmadan önce kuru bir ka ğıt mendil kullanılır.

• İnhaler kapağı gidebildiği kadar yukarı doğru, ağızlığı kapayacak şekilde, kaydırılır.

• İnhaler kullanıldıktan sonra ağzın su ile çalkalanması ve tükürülmesi gerekir.

Bu, yan etki olarak ağız ya da boğazda yara gelişme ihtimalini azaltacaktır.

7. RUHSATI SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A. Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza

BBlok 34394 1. Levent/İstanbul Tel No. : 0212 – 339 44 00

Fax No.: 0212 – 339 45 00

8.RUHSAT NUMARASI 2014-751

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25/09/2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB'ÜN YEN İLENME TARİHİ

Kalitatif ve Kantitatif Bileşim

KISA ÜRÜN B İLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlil ik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Adve rs reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram kullanıma hazır inhalasyon tozu

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir tekli inhalasyon:

Flutikazon Furoat .................................... 100 mikrogram (cihazdan salınan doz: 92 mcg)

Vilanterol (trifenatat olarak)...................... 25 mikrogram (cihazdan salınan doz: 22 mcg)

Yardımcı madde:

Her bir doz yaklaşık olarak 25 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir ( inek sütünden elde edilir).

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖT İK FORM Kullanıma hazır inhalasyon tozu.

Soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve dahili bir doz sayacı olan açık gri inhaler. E LLIPTA İnhaler, her biri beyaz bir toz içeren 30 veya 14 do zluk iki adet blister şerit içermektedir. Blister şeritlerden biri her dozda 100 mikrogram flutikazon furoat, diğeri her dozda 25 mikrogram vilanterol içerir.

4.KLİNİK ÖZELL İKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları ve atak sıklı ğını azaltır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Astım

Yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri adolesanlar Önerilen doz,

günde bir defa RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram inha lasyonu veya

günde bir defa RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram inha lasyonudur.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde dü şük ila orta doz bir inhale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 ya ş ve üzeri adolesanlar ve yeti şkinler için 100/25 mikrogramlık RELVAR ELLIPTA başlangıç dozu dü şünülmelidir. RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında hastaların yeterli düze yde kontrol edilmemesi durumunda, doz, astım kontrolünde ek bir iyile şme sağlayabilecek olan 200/25 mikrogram düzeyine çıkarılabilir.

Hastalar genellikle, RELVAR ELLIPTA inhalasyonundan sonra 15 dakika içinde akci ğer fonksiyonunda bir iyileşme yaşamaktadır. Bununla birlikte, hastaya, astım semptomlarının

kontrolünü sürdürmek için düzenli günlük kullanımın gerekli olduğu ve semptomların kaybolması durumunda bile tedaviye devam edilmesi gerektiği söylenmelidir.

Dozlar arasındaki dönemde semptomlar görülürse, anı nda rahatlama sağlamak için inhale bir kısa etkili beta2-agonist alınmalıdır.

Uyguladıkları flutikazon furoat/vilanterol dozunun optimal düzeyde kalmasını ve yalnızca hekim önerisi ile de ğiştirilmesini sağlamak için hastalar hekimleri tarafından düzenli ol arak tekrar değerlendirilmelidir. Doz, etkin semptom kontrolü sa ğlayan en dü şük doza ayarlanmalıdır.

Bir uzun etkili beta2-agonist ile kombinasyon halinde daha yüksek bir in hale kortikosteroid dozuna ihtiyaç duyan 12 ya ş ve üzeri adolesanlar ve yeti şkin astım hastaları için 200/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA dozu dü şünülmelidir.

Astımlı hastalara, hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon furoat dozunu ihtiva eden RELVAR ELLIPTA dozu verilmelidir. Hekimler, astım hastalarında, günde bir kez 100 mikrogram flutikazon furoat'ın, günde iki kez alına n 250 mikrogram flutikazon propiyonata; günde bir kez alınan 200 mikrogram flutikazon furoa tın ise günde iki kez alınan 500 mikrogram flutikazon propiyonata yaklaşık olarak eşdeğer olduğu konusunda bilgilendirilmelidir.

KOAH

18 yaş ve üzeri yeti şkinler

Önerilen doz günde bir defa RELVAR ELLIPTA 100/25 m ikrogram inhalasyonudur.

Hastalar genellikle, RELVAR ELLIPTA inhalasyonundan sonra 16-17 dakika içinde akci ğer fonksiyonunda bir iyileşme yaşamaktadır.

Uygulama şekli:

RELVAR ELLIPTA, yalnızca inhalasyon içindir. RELVAR ELLIPTA, her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

İnhalasyonun ardından hasta yutmadan suyla ağzını çalkalamalıdır.

Özel popülasyonlara ili şkin ek bilgiler: Böbrek yetmezli ği:

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekme mektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli düzeyde karaci ğer yetmezliği bulunan hastalarda gerçekle ştirilen çalı şmalar, sistemik flutikazon furoat maruziyetinde bir artış olduğunu göstermi ştir (Cmaks ve EAA) (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozun ayarlanması konusunda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği görülen hastalarda kortikosteroidlerle ilgili sis temik yan etki riski daha fazla olabilir.

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda maksimum doz 100/25 mikrogram olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Astım

RELVAR ELLIPTA'nın 12 ya şın altındaki çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

KOAH

KOAH endikasyonunda, 18 yaş altı popülasyonda RELVAR ELLIPTA kullanımı geçerli değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması gerekme mektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3.Kontrendikasyonlar

RELVAR ELLIPTA,

• şiddetli süt proteini alerjisi bulunan ya da

• ilacın etkin maddelerine ya da Bölüm 6.1'de listele nen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı bilinen bir aşırı hassasiyeti olan hastalarda

kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alevlenmeler

RELVAR ELLIPTA, akut astım semptomlarının giderilmesi için ya da kısa etkili bir bronkodilatör gerektiren KOAH'ta görülen bir akut a levlenmenin tedavisinde kullanılmamalıdır. Semptomları rahatlatmak için art an kısa etkili bronkodilatör kullanımı, kontrolün bozuldu ğunu göstermektedir ve hastalar bir hekim tarafından muayene edilmelidir.

Tedaviye son verilmesinin ardından semptomlar yeniden görülebilece ğinden, hastalar hekim gözetimi olmadan astım ya da KOAH'ta RELVAR ELLIPTA tedavisini bırakmamalıdır.

RELVAR ELLIPTA tedavisi sırasında astımla ilgili yan etkiler ya da alevlenmeler görülebilir. Astım semptomlarının RELVAR ELLIPTA tedavisinin başlamasının ardından kontrol altına alınamaması ya da kötüle şmesi durumunda, hastalara tedaviye devam etmeleri ancak bir hekime danışmaları söylenmelidir.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde de olduğu gibi, dozlam sonrasında hırıltıda görülen ani bir artış ile paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum, derhal kısa etkili bir inhale bronkodilatör ile tedavi edilmelidir. RELVAR ELLIPT A tedavisi derhal kesilmeli, hasta muayene edilmeli ve gerekirse alternatif bir tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

RELVAR ELLIPTA dahil sempatomimetik ilaçlar ile bir likte supraventriküler ta şikardi ve ekstrasistoller gibi kardiyak aritmileri içeren kar diyovasküler etkiler görülebilir. Kardiyovasküler hastalık geçmi şi ya da yüksek kardiyovasküler hastalık riski olan hastalar ile yapılan bir plasebo kontrollü çalı şmada, flutikazon furoat/vilanterol kullanan hastalarda plasebo kullanan hastalara kıyasla kardiyovasküler ve ciddi kardiyovasküler etkilerde veya kardiyovasküler ölüm riskinde herhangi bir artı ş görülmemi ştir (bkz. Bölüm 5.1). Ancak

RELVAR ELLIPTA, şiddetli kardiyovasküler hastalık veya kalp ritm ano malileri, tirotoksikoz, düzeltilmemi ş hipokalemi veya dü şük serum potasyum meyili görülen hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Hepatik yetmezliği olan hastalar

Orta ile ciddi hepatik yetmezliği olan hastalar için, 100/25 mikrogram dozu kullanı lmalıdır ve hastalar, sistemik kortikosteroid ile ilişkili istenmeyen etkiler için izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Sistemik kortikosteroid etkileri

Uzun süreler için reçete edilmi ş yüksek dozlar ba şta olmak üzere, tüm inhale kortikosteroidler ile sistemik etkiler görülebilir. Bu etkilerin, ora l kortikosteroidlere kıyasla görülme olasılı ğı daha dü şüktür. Olası sistemik etkiler, Cushing sendromu, Cu shingoid özellikler, adrenal süpresyonu, kemik mineral yo ğunluğunda azalma, çocuklarda ve adolesanlarda büyüme geriliği, katarakt ve glokom ve daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon ya da agresyonu (özellikle çocuklarda) içeren psikolojik ya da davranışsal etkilerdir.

Kortikosteroid içeren tüm ilaçlarla oldu ğu gibi RELVAR ELLIPTA, pulmoner tüberküloz ya da kronik ya da tedavi edilmemiş enfeksiyonlar görülen hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında gör me bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görü ş veya diğer görme bozuklu ğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati (CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendiri lmelidir.

Hiperglisemi

Diabetes mellitus öyküsü olan hastalarda kan glukoz düzeylerinde artı ş bildirilmiştir. Diabetes mellitus hikayesi olan hastalara reçete edilirken b u durum göz önünde bulundurulmalıdır.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH has talarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dâhil pnömoni insidansında artı ş gözlemlenmi ştir. Artan steroid dozu ile pnömoni riskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalı şmaların tamamında kesin olarak gösterilmemi ştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçlarının pnömoni ri skinin büyüklü ğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnomöni geli şimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durum unun karışması ihtimali dolayısıyla dikkatli olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasınd a; sigara içimi, ileri ya ş, dü şük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram KOAH'ta endike de ğildir. 200/25 mikrogram doz 100/25 mikrogram doza kıyasla KOAH'ta ek fayda sa ğlamamaktadır ve sistemik

kortikosteroid ile ilişkili istenmeyen etki reaksiyonlarında potansiyel artış riskini beraberinde getirebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Astım hastalarında pnömoni

Astım hastalarında görülen pnömoni insidansı yüksek dozda yaygındır. RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram uygulanan astım hastaları, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ya da plasebo uygulanan hastalara kıyasla artan bir pnömo ni riskine sahip olabilir. Herhangi bir risk faktörü tanımlanmamı ştır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoler ansı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz- galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkile şimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnhale dozlamın ardından elde edilen dü şük plazma konsantrasyonlarından dolayı klinik dozlarda RELVAR ELLIPTA'ya ba ğlı klinik olarak anlamlı ilaç etkile şimlerinin olası olmadığı dü şünülmektedir.

Beta-blokerlerle etkileşim

Beta-adrenerjik blokerler, beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir ya da antagonize edebilir. Kullanımları için güçlü nedenler bulunmad ıkça, selektif olmayan ve selektif beta adrenerjik blokerlerin eşzamanlı olarak kullanılmasından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri ile etkile şim

Flutikazon furoat ve vilanterol, CYP3A4 enziminin aracılık ettiği karaciğerdeki kapsamlı ilk geçi ş metabolizması ile hızlı şekilde vücuttan uzakla ştırılmaktadır.

Sistemik flutikazon furoat ve vilanterol maruziyeti, advers reaksiyon potansiyelinde bir artışa

yol açacak şekildeyükselebileceğinden, güçlüCYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol ,
ritonavir, kobisistatiçeren ürünler)ile birlikteuygularken dikkatli olunmalıdır. Tedaviden

beklenen fayda, sistemik kortikosteroid yan etki riskinden fazla olmadıkça birlikte kullanılmamalıdır; birlikte kullanım durumunda hast a sistemik kortikosteroid yan etkileri açısından takip edilmelidir.

Bir CYP3A4 ilaç etkile şimi çalı şması, flutikazon furoat/ vilanterol kombinasyonu (200/25 mikrogram) ve güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ( 400 mg) ile sağlıklı gönüllülerde gerçekle ştirilmiştir. Birlikte uygulama, ortalama flutikazon furoat EAA(0-24) ve Cmaks'ı sırasıyla %36 ve %33 oranında arttırmı ştır. Flutikazon furoat maruziyetindeki artış, 0-24. saatteki ağırlıklı ortalama serum kortizolünde %27 azalma ile ilişkilendirilmiştir. Birlikte uygulama, ortalama vilanterol EAA (0-t) ve Cmaks'ı sırasıyla %65 ve %22 oranında arttırmı ştır. Vilanterol maruziyetindeki artış; kalp atış hızı, kan potasyumu veya QTcF aralı ğı üzerindeki beta2 agonist ile ilgili sistemik etkilerde herhangi bir artış ile ilişkilendirilmemiştir.

P-glikoprotein inhibitörleri ile etkile şim

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein substratlarıdır (P-gp). Vilanterol ve güçlü P-gp ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörü verapamilin birli kte uygulandığı, sağlıklı gönüllülerde gerçekle ştirilen bir klinik farmakoloji çalı şması, vilanterolün farmakokineti ği üzerinde herhangi anlamlı bir etki göstermemi ştir. Spesifik bir P-gp inhibitörü ve flutikazon fur oat ile klinik farmakoloji çalı şmaları gerçekle ştirilmemiştir.

Sempatomimetik ilaçlar

Diğer sempatomimetik ilaçlar ile e ş zamanlı kullanım (tek başına veya kombinasyon terapisinin bir bölümü olarak) RELVAR ELLIPTA'nın i stenmeyen etki potansiyelini artırabilir. RELVAR ELLIPTA, diğer uzun etkili beta2 adrenerjik agonistlerle veya uzun etkili beta2 adrenerjik agonistleri içeren ilaçlarla birlikte k ullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalı şmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6.Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan ara ştırmalar üreme toksisitesinin bulundu ğunu göstermi ştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. F lutikazon furoat/vilanterol'ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çal ışmalar, beta2-agonistleri ve kortikosteroidlerin uygulanmasından sonra üreme toksisitesi göstermi ştir

(bkz. Bölüm 5.3). RELVAR ELLIPTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. RELVAR ELLIPTA'nın gebe kadınlar a uygulanması, ancak anneye yönelik beklenen yararı fetüse yönelik potansiyel r iskten daha fazla olduğunda dü şünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Flutikazon furoat ya da vilanterol ya da metabolitlerinin insan sütüne geçi şine ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. Bununla birlikte, diğer kortikosteroidler ve beta2-agonistleri insan sütünde tespit edilmi ştir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirme ça ğındaki yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da RELVAR ELLIPTA tedavisinin kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yetene ği/Fertilite

İnsanlarda fertiliteye ilişkin veriler mevcut değildir. Hayvan çalı şmaları RELVAR ELLIPTA'nın fertilite üzerinde herhangi bir etki ol uşturmadığını göstermi ştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RELVAR ELLIPTA'nın araç ve makine kullanma yetene ği üzerinde etkisi yoktur ya da önemsizdir.

4.8.İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özeti

Kapsamlı astım ve KOAH klinik çalı şmalarından elde edilen veriler, RELVAR ELLIPTA ile ilgili yan etkilerin sıklığını belirlemek amacıyla kullanılmı ştır. Astım klinik gelişim programında, yan etkilerin entegre bir değerlendirmesinde toplam 7034 hasta yer almıştır.

KOAH klinik gelişim programında, yan etkilerin entegre bir değerlendirmesinde toplam 6237 hasta yer almıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol ile en yaygın rapor edilen advers etkiler baş ağrısı ve nazofarenjit olmuştur. Pnömoni ve kırık haricinde, güvenlilik profili astım ve KOAH hastalarında benzer bulunmuştur. Klinik çalı şmalar sırasında, pnömoni ve kırık vakaları KOAH hastalarında daha sık ve yaygın şekilde gözlenmi ştir.

Aşağıda istenmeyen etkiler MedDRA vücut organ sistem sı nıflandırması ve sıklı ğa göre liste halinde sunulmaktadır. İstenmeyen etkilerin sınıflandırılması için a şağıdaki sınıflandırma ölçe ği kullanılmıştır:

Çok yaygın ( ≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bil inmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık derecesi grubunda yan etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:Pnömoni*, üst solunum yolu enfeksiyonu, br onşit, grip, ağızda ve
 boğazda kandidiyazis
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek:Anaflaksi, anjiyoödem, ka şıntı, ürtiker dahil hipersensitivite reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek:Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:Ba ş ağrısı
Seyrek:Tremor
Göz hastalıkları 
Yaygın olmayan:Bulanık görme (bkz. Bölüm 4.4)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:Ekstrasistoller
Seyrek:Palpitasyonlar, taşikardi
Solunum, gö ğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:Nazofaranjit
Seyrek:Paradoksal bronkospazm
Yaygın:Orofaringeal ağrı, sinüzit, faranjit, rinit, öksürük, disfoni
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın:Karın ağrısı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:Artralji, sırt ağrısı, kırıklar**, kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar

Yaygın:Pireksi

İşaretlenmiş yan etkilerin açıklamaları *Pnömoni (bkz. Bölüm 4.4)

Bir önceki yılda alevlenme öyküsü olan orta ila cid di KOAH hastalarında (n=3255, bronkodilatör-sonrası ortalama FEV 1 ölçümü beklenenin %45'i, standart sapma (SD) %13) yürütülen birer yıllık, tekrarlı iki çalı şmanın bütünle şik analizinde, 1000 hasta yılında pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon fur oat/vilanterol'de 97.9, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 85.7 ve 25 mikrogram vilanterol'de 42.3 olmuştur. 1000 hasta yılında şiddetli pnömoni için bu olay sayıları sırasıyla 33. 6, 35.5 ve 7.6 olmuştur. 1000 hasta yılında ciddi pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 35.1, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 42.9 ve 25 mikrogram vilanterol'de 12.1 olmuştur. Son olarak, maruziyet-ayarlı fatal pnömoni vak aları 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 8.8, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 1.5 ve 25 mikrogram vilanterol'de 0 olmuştur.

Kardiyovasküler hastalık öyküsü veya artmı ş kardiyovasküler hastalık riski olan orta şiddette KOAH (bronkodilatör-sonrası ortalama FEV 1 ölçümü beklenenin %60'ı, standart sapma (SD) %6) hastalarında yürütülen plasebo-kontrollü bir ça lışmada (SUMMIT), flutikazon furoat/vilanterol (FF/VI), flutikazon furoat (FF), vilanterol (VI) ve plasebo ile pnömoni insidansı (sırasıyla): advers etkiler (%6, %5, %4, %5); ciddi advers etkiler (%3, %4, %3, %3); pnömoni nedenli oldu ğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (%0.3, % 0.2, %0.1, %0.2) olmuş; ayarlanmış maruziyet oranları (1000 tedavi yılında, sırasıyla ): advers etkiler (39.5, 42.4, 27.7, 38.4); ciddi advers etkiler (22.4, 25.1, 16.4, 22.2); pnömoni nedenli oldu ğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (1.8, 1.5, 0.9, 1. 4) olmuştur.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalı şmanın bütünle şik analizinde (7034 hasta), 1000 hasta yılında pnömoni insidansı 200/25 mikrogram flutikazon furoa t/vilanterol'de 18.4, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 9.6 ve plasebo grubunda 8.0 olmuştur.

**Kırıklar

İki adet tekrarlı 12 aylık çalı şmada, toplam 3255 KOAH hastasında genel kemik kırıkları insidansı tüm tedavi gruplarında dü şük bulunmu ştur ve vilanterol 25 mikrogram grubuna (<%1) kıyasla tüm RELVAR ELLIPTA gruplarında daha y üksek bir insidans görülmü ştür (%2). Vilanterol 25 mikrogram grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA gruplarında daha fazla kırık görülmesine ra ğmen, tipik olarak kortikosteroid kullanımı ile ilgili kırıklar (örn. omurilik sıkışması/torakolomber vertebral kırıklar, kalça ve aset abular kırıkları) RELVAR ELLIPTA ve vilanterol tedavi gruplarının <%1'inde görülmü ştür.

SUMMIT çalı şması için, FF/VI, FF, VI ve plasebo ile tüm kırık o laylarının insidansı her iki kolda da %2 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar her iki kolda da %1'den az olmuştur. Tüm kırık olayları için maruziyet-ayarlı oranl ar (1000 hasta yılında) sırasıyla 13.6, 12.8, 13.2 ve 11.5 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar için sırasıyla 3.4, 3.9, 2.4 ve 2.1'dir.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalı şmanın bütünle şik analizinde (7034 hasta), kırık insidansı %1'den az olmuştur ve genellikle travmayla ilişkilendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması bü yük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri ger ekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.Doz aşımı ve tedavisi Semptom ve belirtiler

RELVAR ELLIPTA doz aşımı, ilacın içeri ğindeki her bir bileşenin etkilerinden kaynaklanan ve diğer beta2-agonistlerinin doz aşımı ile birlikte görülen ve bilinen inhale kortikos teroid sınıf etkileri ile benzer olan belirti ve semptomlar oluşturabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

RELVAR ELLIPTA doz aşımı için herhangi bir spesifik tedavi mevcut de ğildir. Doz aşımı görülmesi halinde, gerekti ği şekilde uygun izleme önlemleri ile destekleyici teda vi uygulanmalıdır.

Kardiyoselektif beta-blokaj yalnızca, klinik olarak anlamlı ve destekleyici önlemlere yanıt vermeyen belirgin vilanterol doz aşımı etkilerinde kullanılmalıdır. Kardiyoselektif be ta-bloke edici ilaçlar, bronkospazm öyküsü bulunan hastalard a dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Ayrıca ulusal zehir merkezlerinin önerilerine uygun olarak veya klinik koşulların gerektirdiği şekilde ek tedavi uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELL İKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalı kları için ilaçlar, Obstrüktif solunum yolları hastalıkları için adrenerjikler ve di ğer ilaçlar

ATC kodu: R03AK10

Etki mekanizması:

Flutikazon furoat ve vilanterol, iki ilaç sınıfını temsil etmektedir (sentetik bir kortikosteroid ve selektif, uzun etkili bir beta2-reseptör agonisti).

Farmakodinamik etkiler:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuar etkiye sahip bir sentetik, triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat'ın astım ve KOAH semptomları üzer indeki etkisine dair kesin mekanizma bilinmemektedir. Kortikosteroidlerin, çoklu hücre t ipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar, lenfositler) ve mediatörler (örn. enflamasyonda gör ülen sitokinler ve kemokinler) üzerinde çok çe şitli etkilere sahip oldukları görülmü ştür.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat, bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisttir (LABA).

Vilanterol trifenatat dahil olmak üzere beta 2-adrenoseptör agonisti ilaçların farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3′, 5′-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönü şmesini katalize eden enzim olan intrasellüler aden ilat siklazın stimülasyonu ile ili şkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bron şiyal düz kasın

gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücr elerden ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Kortikosteroidler ve LABA'lar arasında moleküler et kileşimler gerçekle şmektedir. Bunun sonucunda steroidler, reseptör sayısında ve hassasi yetinde artışla sonuçlanacak şekilde beta2- reseptör genini aktive etmektedir ve LABA'lar, ster oide bağlı aktivasyon için glukokortikoid reseptörünü hazırlamakta ve hücre nükleer transloka syonunu arttırmaktadır. Bu sinerjistik etkileşimler artmış anti-enflamatuar aktivite ile sonuçlanmaktadır. Bu aktivite, astım ve KOAH'ın patofizyolojisi ile ilgili çe şitli enflamatuar hücrelerde in vitro ve in vivo olarak gösterilmi ştir. KOAH hastalarından alınan periferik mononükle er kan hücrelerinde, klinik dozlarda elde edilen konsantrasyonlarda tek başına flutikazon furoatla karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunda daha fazla anti-enflamatuar etki görülmü ştür. LABA bileşiğinin artmış anti-enflamatuvar etkisi diğer inhale kortikosteroid/LABA (İKS/LABA) kombinasyonlarında görülene benzerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Astım

Farklı sürelere sahip üç adet faz III randomize, çi ft kör çalı şmada (HZA106827, HZA106829 ve HZA106837), dirençli astım görülen yeti şkin ve adolesanlarda RELVAR ELLIPTA'nın güvenlili ği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastalar, 1. vizit öncesinde en az 12 haft a boyunca LABA ile ya da LABA olmadan bir IKS (inhale kortikosteroid) kullanmaktaydı.

HZA106837 çalı şmasında, tüm hastalar 1. vizitten bir yıl önce oral kortikosteroidlerle tedavi gerektiren en az bir alevlenme yaşamıştır.

HZA106827 çalı şması 12 hafta sürmü ştür ve bu çalı şmada, tümü günde bir kez uygulanmak üzere plaseboya kıyasla [n=203], RELVAR ELLIPTA 100 /25 mikrogram [n=201] ve FF (flutikazon furoat) 100 mikrogram [n=205] dozlarının etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106829 çalı şması 24 hafta sürmü ş ve bu çalı şmada, günde iki kez uygulanan 500 mikrogram flutikazon propiyonata (FP) [n=195] kıyasla her ikisi de günde bir kez uygulanan RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram [n=197] ve FF 200 mikrogram [n=194] tedavilerinin etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106827/HZA106829 çalı şmasında ko-primer etkililik sonlanım noktaları, tüm gönüllülerde ba şlangıca kıyasla tedavi periyodunun sonunda klinik vizit en dü şük (bronkodilatör öncesi ve doz öncesi) FEV 1'de meydana gelen de ğişiklik ve tedavi periyodunun sonunda bir gönüllü alt grubunda dozdan sonraki 0-24 saatlik periyotta hesaplanan ağırlıklı ortalama seri FEV1 idi. Tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde ba şlangıca kıyasla görülen de ğişiklik, güçlendirilmi ş bir sekonder sonlanım noktası idi. Bu çalı şmalarda görülen primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarına yönelik sonuçlar Tablo 1'de açıklanmakt adır.

Tablo 1 - HZA106827 ve HZA106829 çalı şmalarındaki primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarının sonuçları

Çalı şma NoHZA 106829 HZA106827
FF/VI Tedavi Dozu*Günde bir kezGünde bir kezGünde bir kez Günde bir kez 100/25
(mikrogram)200/25 FF/VI'e200/25 FF/VI'e100/25 FF/VI'e FF/VI'e
 karşılıkkarşılık karşılık karşılık
 Günde bir kez FFGünde iki kez FPGünde bir kez FF Günde bir kez
 200500 100 plasebo
Dip FEV1'de Başlangıca Kıyasla Görülen De ğişiklik Son Gözlemin İleriye Taşınması (LOCF)
Tedavi farkı193mL210mL 36mL 172mL
P değerip<0,001p<0,001 p=0,405 p<0,001
(% 95 CI)(108, 277)(127, 294) (-48, 120) (87, 258)
Doz sonrası 0-24 saatte Ölçülen A ğırlıklı Ortalama Seri FEV 1    
Tedavi farkı136mL206mL 116mL 302mL
P değerip=0,048p=0,003 p=0,06 p<0,001
(% 95 CI)(1, 270)(73, 339) (-5, 236) (178, 426)
Kurtarma İlacı Kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesin de başlangıca kıyasla görülen değişiklik
Tedavi farkı11,7%6,3% 10,6% 19,3%
P değerip<0,001p=0,067 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(4,9, 18,4)(-0,4, 13,1) (4,3, 16,8) (13,0, 25,6)
Semptomsuz 24 saatlik periyotların yüzdesinde ba şlangıca kıyasla görülen de ğişiklik 
Tedavi farkı8,4%4,9% 12,1% 18,0%
P değerip=0,010p=0,137 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(2,0, 14,8)(-1,6, 11,3 (6,2, 18,1) (12,0, 23,9)
Sabah Pik Ekspiratuvar Akışta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik   
      
Tedavi farkı33,5L/dak32,9L/ dak 14,6L/ dak 33,3L/ dak
P değerip<0,001p<0,001 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(22,3, 41,7)24,8, 41,1) (7,9, 21,3) (26,5, 40,0)
Akşam Pik Ekspiratuvar Akışta Başlangıca Kıyasla Görülen Değişiklik   
Tedavi farkı30,7L/dak26,2L/ dak 12,3L/ dak 28,2L/ dak
P değerip<0,001p<0,001 p<0,001 p<0,001
(% 95 CI)(22,5, 38,9)(18,0, 34,3)(5,8, 18,8) (21,7, 34,8)

*FF/VI = flutikazon furoat/vilanterol

HZA106837, değişken tedavi sürelerine sahipti (hastaların ço ğunun en az 52 hafta boyunca tedavi gördü ğü minimum 24 haftadan maksimum 76 haftaya kadar). H ZA106837 çalı şmasında, hastalar her ikisi de günde bir kez uygula nan RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=1009] ya da FF 100 mikrogram [n=1010] dozlarını almak için randomize edilmiştir. HZA106837 çalı şmasında, primer sonlanım noktası ilk şiddetli astım alevlenmesinin görüldü ğü zamandır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sist emik kortikosteroidlerin kullanılmasını ya da hastanın h astaneye yatırılmasını gerektiren ya da sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren astımdan ötürü hastanın acile kaldırılmasını gerektiren astım hastalı ğının bozulması olarak tanımlanmı ştır. Trough FEV1'de başlangıca kıyasla ayarlanmış ortalama değişiklik de sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir.

HZA106837 çalı şmasında, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalarda şiddetli bir astım alevlenmesi görülme riski, tek ba şına FF 100 mikrogram uygulamasına kıyasla %20 azalmıştır (risk oranı 0,795, p=0,036 %95 CI (0,642, 0,985)). Her hasta başına yılda şiddetli astım alevlenmesi oranı, FF 100 grubunda 0,19 (her 5 yılda yaklaşık 1) ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram grubunda 0,14 idi (her 7 yılda yaklaşık 1). FF 100 grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram içi n alevlenme oranı 0,755 idi (%95 CI 0,603, 0,945). Bu oran, FF 100'e kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram

uygulanan hastalar için şiddetli astım alevlenmesi oranında %25 azalma olduğunu göstermektedir (p=0,014). RELVAR ELLIPTA'nın 24 saa tlik bronkodilatör etkisi, herhangi bir etkinlik kaybı olmaksızın bir yıllık tedavi per iyodu boyunca korunmuştur (taşiflaksi gözlenmeden). RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozu sürekli olarak, FF 100 mikrograma kıyasla 12., 36. ve 52. haftada ve sonlanım noktasında trough FEV1'de 83 mL - 95 mL arasında bir değer göstermi ştir (p<0,001 %95 CI 52, sonlanım noktasında 126mL). RELVAR ELLIPTA 100/25 grubunda hastaların %44'ü ted avi sonunda iyi kontrol edilirken (ACQ7 ≤0,75) bu oran FF 100 mikrogram grubunda hastaların %36'sı idi (p<0,001 %95 CI 1,23, 1,82).

Çalı şmaların Salmeterol/Flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

24 haftalık bir çalı şmada (HZA113091), akşamları günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve günde iki kez salmeterol/FP 50/250 mik rogram uygulanan kontrol altında olmayan dirençli astımlı yeti şkin ve adolesan hastalarda, başlangıca kıyasla akciğer fonksiyonunda iyileşme görülmü ştür. A ğırlıklı ortalama 0-24 saatlik FEV1 değerinde başlangıca kıyasla oluşan 341 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 377 mL'lik (salmeterol/FP) ayarlanmış ortalama tedavi artışları, her iki tedavi için de 24 saat boyunca akci ğer fonksiyonunda genel bir iyileşme olduğunu göstermi ştir. Gruplar arasındaki -37 mL'lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,162). Flutikazon furoat/vilanterol grubundaki trough FEV1 gönüllüleri için ba şlangıca göre 281 mL'lik LS ortalama değişikliği ve salmeterol/FP grubundaki gönüllülerde 300 mL'l ik değişiklik (-19 mL'lik ayarlanmı ş ortalama farkı (%95 CI: -0,073, 0,034)) istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,485).

Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterol 100/25 ile günde iki kere salmeterol/FP 50/250'nin (dip FEV1 -10 mL'lik bir sınır kullanılarak) benzer etkilili ğini göstermek için, günde iki kere açık etiketli salmeterol/FP 50/250 ile 4 haftalık t edavi sonrasında astımları iyi şekilde kontrol altına alınmış erişkin ve ergenlerde (N=1504) randomize, çift kör, par alel gruplu, 24 haftalık bir çalı şma (201378) yürütülmü ştür. Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterole r andomize edilen gönüllülerde akci ğer fonksiyonu, günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonata randomize edilenlerle karşılaştırılabilir olmuştur [dip FEV1'de fark +19 mL'dir (%95 GA: -11, 49)].

Astım alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer IKS/LABA kombinasyonları ile karşılaştırmalı çalı şmalar yapılmamıştır.

Flutikazon furoat monoterapisi

24 haftalık randomize, çift kör plasebo kontrollü ç alışmada (FFA112059), dirençli astım görülen yeti şkin ve adolesan hastalarda plaseboya kıyasla [n=115] günde bir kez uygulanan

FF100 mikrogram [n=114] ve günde iki kez uygulanan FP 250 mikrogramın [n=114] güvenlili ği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastaların, vizit 1'den önce (tarama vizit i) en az 4 hafta süreyle stabil dozda bir IKS kullanmı ş olması gerekmiştir ve vizit 1'in 4 haftasında LABA kullanımına izin verilmemiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, tedavi periyodu sonunda klinik vizitte trough (bronkodilatör ve doz öncesi) FEV 1'de başlangıca kıyasla meydana gelen değişikliktir. 24 haftalık tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik p eriyotların yüzdesinde ba şlangıca kıyasla görülen de ğişiklik güçlü bir sekonder sonlanım noktası idi. 24 h aftalık zaman noktasında, FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla trough FEV1'i 146 mL (%95 CI 36, 257mL, p=0,009) ve 145 mL (%95 CI 33, 257mL, p=0,011) arttırmıştır. FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla 24

saatlik kurtarma ilacı kullanılmayan periyotların yüzdesini %4,8 (%95 CI 6,9, 22,7, p<0,001) ve %17,9 (%95 CI 10,0, 25,7, p<0,001) oranında artırmıştır.

Alerjen değerlendirme çalı şması

İnhale alerjene gösterilen erken ve geç astım yanıtı üzerindeki RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın bronkoprotektif etkileri, hafif şiddette astım hastalarında tekrarlı doz, plasebo kontrollü dört kollu çapraz geçi şli bir çalı şmada (HZA113126) değerlendirilmiştir. Hastalar, 21 gün boyunca günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, FF 100 mikrogram, VI (vilanterol ) 25 mikrogram ya da plasebo uygulanması ve ardından nihai dozdan 1 saat sonra alerjen ile bir değerlendirme yapılması için randomize edilmi ştir. Çalı şmaya dahil edilen alerjenler, ev tozu akarı, kedi döküntüsü ya da huş ağacı polenidir; yapılan seçim her bir tarama testine dayandırılmıştır. Seri FEV1 ölçümleri, salin inhalasyonunun ardından (başlangıç) alınan pre-alerjen de ğerlendirme değerleri ile benzerdi. Genel olarak, erken astım yanıtı üzerindeki en büyük etkiler, tek ba şına FF 100 mikrogram ya da vilanterol 25 mikrograma kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında görülmü ştür. RELVAR ELLIPTA (100/25 mikrogram) ve FF 100 mikrogram, tek başına vilanterol ile kıyaslandığında geç astım yanıtını neredeyse ortadan kaldırmı ştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mcg, metakolin değerlendirmesi ile 22. günde de ğerlendirildiği üzere, monoterapilere kıyasla alerjen kaynaklı bronşiyal hiper-reaktivite karşısında anlamlı olarak daha fazla koruma sağlamıştır.

Kronik Obstrüktif Akci ğer Hastalığı

KOAH klinik gelişim programında, klinik teşhisi KOAH olan hastalarda gerçekle ştirilen bir adet 12 haftalık (HZC113107), iki adet 6 aylık (HZC112206, HZC112207), iki adet bir yıllık randomize kontrollü çalı şma (HZC102970, HZC102871) ve bir adet uzun süreli ç alışma (SUMMIT) yer almıştır. Bu çalı şmalar, akciğer fonksiyonu, dispne ve orta ila şiddetli alevlenmelerin ölçülmesini içermi ştir.

Altı aylık çalı şmalar

HZC112206 ve HZC112207, kombinasyon tedavisinin tek başına vilanterol ve FF ve plasebo

ile karşılaştırıldığı 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontroll ü paralelgrup
çalı şmalarıdır. HZC112206 çalı şmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram

[n=206]), vilanterol (25 mikrogram [n=205]) ve plaseboya (n = 207) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 50/25 mikrogram [n=206] ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın [n=206]) etkililiği değerlendirilmiştir. HZC112207 çalı şmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=204]), 200 mikrogram [n=203]) ve vilanterol (25 mikrogram [n=203]) ve plaseboya (n = 205) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=204] ve RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogramın [n=205]) etkililiği değerlendirilmiştir.

Tüm hastalarda, en az 10 paket/yıl sigara içme öykü sü bulunması; salbutamol sonrası FEV1/FVC oranının ≤0,70 olması; salbutamol sonrası FEV1 oranının beklenen değerin %70'i ya da daha dü şük olması ya da taramada De ğiştirilmiş Medikal Araştırma Konseyi (mMRC) dispne skorunun ≥2 (ölçek 0-4) olması gerekmi ştir. Taramada, HZC112206 ve HZC112207 çalı şmalarında, ortalama bronkodilatör öncesi FEV 1 değeri beklenenin sırasıyla %42,6 ve 43,6'sı ve ortalama reversibilite %15,9 ve %12,0 idi. Her iki çalı şmadaki ko-primer sonlanım noktaları, 168. günde dozdan 0-4 saat sonra a ğırlıklı ortalama FEV1 değeri ve 169. günde doz öncesi trough FEV 1 değerinde başlangıca kıyasla görülen de ğişiklik idi.

Her iki çalı şmanın entegre bir analizinde, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, akciğer fonksiyonunda klinik olarak anlamlı iyileşmeler göstermi ştir. 169. günde RELVAR ELLIPTA

100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanan ortalama trough FEV1 değerini 129mL (%95 CI:91, 167mL, p<0,001) ve 83 mL (%95 CI:46, 121mL, p<0,001) arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, vilanterol ile kıyaslandığında (%95 CI:8, 83mL, p= 0,017), trough FEV1 değerini 46 mL arttırmıştır. 168. günde RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanmış ağırlıklı ortalama FEV1 değerini 0-4 saatte 193mL (%95 CI:156, 230mL, p<0,001) ve 145 mL (%95 CI:108, 181mL, p<0,001) arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25, tek başına FF ile kıyaslandı ğında ayarlanan ortalama ağırlıklı FEV1 değerini 0-4 saatte 148 ml arttırmıştır (%95 CI:112, 184mL, p< 0,001).

12 aylık çalı şmalar

HZC102970 ve HZC102871 çalı şmaları, tümü günde bir kez uygulanan 200/25 mikrogr am RELVAR ELLIPTA, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, 50/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol'ün, en az 10 pa ket/yıl sigara içme geçmi şi olan ve salbutamol sonrası FEV1/FVC oranı ≤ %70 ve salbutamol sonrası FEV1 değeri beklenen değerin ≤ %70'i olan ve vizit 1 öncesindeki 12 ay içerisinde antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid kullanımı veya hastanede yatma gerektiren ≥ 1 belgelendirilmiş KOAH

alevlenmesi geçmi şi olan KOAH'lı hastalardaki ortaşiddetli/şiddetli alevlenmelerin yıllık
oranı üzerindeki etkisini kar şılaştıran, 52haftalık,randomize, çift kör, paralel gr up
çalı şmalarıdır. Primer sonlanım noktası, ortaşiddetli ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı

idi. Orta şiddetli/şiddetli alevlenmeler, antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid ile tedavi veya hastanede yatışı gerektiren kötüle şme semptomları olarak tanımlanmıştır. Her iki çalı şmada da, KOAH farmakoterapisini standart hale getirmek için ve 52 hafta süreyle körle şmiş çalı şma ilacına randomizasyon öncesinde hastalı ğı stabil hale getirmek amacıyla tüm hastaların günde iki kez açık etiketli salmeter ol/FP 50/250 aldığı 4 haftalık bir hazırlık periyodu olmuştur. Hazırlık periyodu öncesinde, hastalar kısa etk ili bronkodilatörler dı şında, daha önceki KOAH ilaçlarını kullanmayı bırakmı şlardır. Tedavi süresince, inhale edilen uzun etkili bronkodilatörlerin (beta 2-agonist ve antikolinerjik), ipratropium/salbutamol kombinasyon ürünlerinin, oral beta 2-agonistlerinin ve teofilin preparatlarının eşzamanlı kullanımına izin verilmemiştir. KOAH alevlenmelerinin akut tedavisi için oral kortikosteroidlere ve antibiyotiklere belirli kullanım kılavuzları dahilinde izin verilmiştir. Çalı şmalar süresince hastalar salbutamol'u, gerekti ği zamanlarda kullanmışlardır.

Her iki çalı şmanın sonuçları da günde bir kez 100/25 mikrogram R ELVAR ELLIPTA ile tedavinin vilanterol'e kıyasla daha dü şük bir orta şiddetli/şiddetli KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlandı ğını ortaya koymuştur (p≤0,024).

Tablo 2: 12 aylık tedavi sonrasındaki alevlenme oranlarının analizi

 HZC102970 HZC102871 HZC102970 ve HZC102871
     entegre edilmiş
 VilanterolFF/VI 100/25VilanterolFF/VI 100/25VilanterolFF/VI 100/25
Sonlanım Noktası(n=409)(n=403)(n=409)(n=403)(n=818)(n=806)
       
Orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeler    
Ayarlanmış1,140,901,050,701,110,81
ortalama yıllık      
oran      
VI'e karşılık oran 0,79 0,66 0,73
95% CI (0,64, 0,97) (0,54, 0,81) (0,63, 0,84)
p-değeri 0,024 <0,001 <0,001
% azalma 21 34 27
(95% CI) (3, 36) (19,46) (16, 37)
Sayı/yıl vs 0,24 0,36 0,30
Vilanterol net farkı (0,03, 0,41) (0,20, 0,48) (0,18, 0,41)
(%95 CI)      
İlk alevlenmeye      
kadar geçen süre: 0,80 0,72 0,76
Risk oranı (0,66, 0,99) (0,59, 0,89) (0,66, 0,88)
(95% CI) 20 28 24
% risk azaltma      
p-değeri 0,036 0,002 p<0,001

HZC102970 ve HZC102871'nin 52. haftadaki birleştirilmiş analizinde, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA'nın 25 mikrogram vilanterol ile kar şılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde bir iyileşme görülmü ştür (42 mL %95 CI: 19, 64 mL, p<0,001). RELVAR ELLIPTA'nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren, etkililikte herhangi bir kayıp olduğuna dair bir kanıt olmaksızın (taşifilaksi olmaksızın) bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur.

Tüm sonuçlar de ğerlendirildiğinde, iki çalı şmanın birleşiminde, tarama sırasında 2009 (%62) hastada kardiyovasküler öykü/risk faktörü bulunmu ştur. Kardiyovasküler öykü/risk faktörü insidansı tedavi grupları arasında benzer idi ve kardiyovasküler öykü/risk faktörü alt grubundaki hastaların birço ğunda hipertansiyon (%46) bulunmakta olup, bunu hiperkolesterolemi (%29) ve diabetes mellitus (%12) takip etmiştir. Bu alt grupta, tüm

popülasyonakıyasla orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerinazaltılmasında benzer etkiler
gözlenmi ştir.Kardiyovasküler öyküsü/risk faktörü bulunan hastalarda, 100/25 mikrogram

RELVAR ELLIPTA, vilanterol'e kıyasla, anlamlı olara k daha dü şük bir orta şiddetli/şiddetli yıllık KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlanmı ştır (ayarlanmış ortalama yıllık oranlar sırasıyla 0,83 ve 1,18 idi, %30 azalma (%95 CI 16, %42, p<0,001). Bu alt grupta da 52. haftada 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol'ün kar şılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde iyileşmeler görülmü ştür (44 mL %95 CI: 15, 73mL, (p=0,003).

1 yıldan uzun süreli çalı şmalar

SUMMIT, 16,485 hastada, plasebo ile karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram'ın sa ğkalım üzerindeki etkisini de ğerlendiren çok-merkezli, randomize, çift-kör bir çalı şmadır. Primer sonlanım noktası tüm nedenlere ba ğlı mortalite ve sekonder sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar bile şimidir (tedavi sırasında kardiyovasküler ölüm, miyo kard infarktüsü, inme, stabil olmayan anjin veya geçici iskemik atak).

Randomizasyon öncesi, hastaların ba şlangıçtan önce kullanmakta oldukları KOAH ilaçların ı (uzun etkili bronkodilatörlerle birlikte inhale kor tikosteroidler (%28), tek başına uzun etkili bronkodilatörler (%11) ve tek ba şına inhale kortikosteroidler (%4)) bırakmaları gerekmiştir. Sonrasında hastalar flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram, flutikazon furoat 100 mikrogram, vilanterol 25 mikrogram veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiş ve ortlama 1.7 yıl tedavi görmü ştür (standart sapma = 0.9 yıl).

Hastaların orta şiddette KOAH'ı (bronkodilatör-sonrası ortalama FEV 1 ölçümü %60, standart sapma %6) ve karviyovasküler hastalık öyküsü veya a rtmış kardiyovasküler hastalık riski

vardı. Çalı şmanın 12 ay öncesinde, hastaların %61'i KOAH alevle nmesi bildirmemiş ve %39'u 1 veya daha fazla orta şiddette/ciddi KOAH alevlenmesi bildirmişti.

Tüm nedenlere ba ğlı mortalite: flutikazon furoat/vilanterol, %6,0; plasebo, %6,7; flutikazon furoat, %6,1; vilanterol, %6,4. 100 hasta/yılda (%/yıl) maruziyet-ayarlı tüm nedenlere ba ğlı mortalite; flutikazon furoat/vilanterol'de %3.1/yıl , plaseboda %3.5/yıl, flutikazon furoatta %3.2/yıl ve vilanterolde %3.4/yıl olarak bulunmuştur. Flutikazon furoat/vilanterol ile mortalite riski, plasebo ile (HR 0.88; %95 GA: 0.74 ila 1.04; p=0.137), flutikazon furoat ile (HR 0.96; %95 GA: 0.81 ila 1.15; p=0.681) veya vilanterol ile (HR 0.91; %95 GA: 0.77 ila 1.09; p=0.229) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamı ştır.

Flutikazon furoat/vilanterol ile kardiyovasküler ol ay riski, plasebo ile (HR 0.93; %95 GA:

0.75ila 1.14), flutikazon furoat ile (HR 1.03; %95 GA: 0.83 ila 1.28) veya vilanterol ile (HR 0.94; %95 GA: 0.76 ila 1.16) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamı ştır

Çalı şmaların salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

KOAH hastalarında yapılan 12 haftalık bir çalı şmada (HZC113107), hem günde bir kez sabahları verilen 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA hem de günde iki kez verilen salmeterol/FP 50/500 mikrogram, akciğer fonksiyonunda iyileşmelere işaret etmiştir. 130 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 108 mL (salmeterol/FP)'nin FEV1'inin 0-24. saatlerdeki a ğırlıklı ortalamasında başlangıca göre ayarlanmı ş ortalama tedavi artışları 24 saatte her iki tedavi için de akciğer fonksiyonunda genel iyileşme sağlamıştır. Gruplar arasındaki 22 mL'lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı (%95 CI: -18, 63mL) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,282). 85. günde trough FEV 1'de başlangıca göre ayarlanmı ş ortalama değişiklik flutikazon furoat/vilanterol grubunda 111 mLve salmeterol/FP grubunda 88 mL olmuştur; tedavi grupları arasındaki 23 mL'lik fark (%95 CI: +20, 66) klinik olarak anlamlı veya istatistiksel olarak önemli de ğildir (p=0,294).

KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer yerleşik bronkodilatörler ile kar şılaştırmalı çalı şmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH'ta, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapıl an çalı şmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplar ında sunulması zorunluluğundan feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, astımda, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapıl an çalı şmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun bir veya daha f azla alt grubunda sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

İnhalasyon yoluyla flutikazon furoat/ vilanterol olarak uygulandığında, RELVAR ELLIPTA'nın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak sırasıyla %15,2 ve %27,3 idi. Hem flutikazon furoatın hem de vilanterol'ün oral biyoy ararlanımı dü şük olup, ortalama olarak sırasıyla %1,26 ve <%2 idi. Oral biyoyararlanımının dü şük olması nedeniyle, inhale edilerek uygulanmasını takiben flutikazon furoat ve vilanterol için sistemik maruziyet, primer olarak akciğere giden dozun inhale edilen kısmının emilimi yoluyla olmaktadır.

Dağılım:

İntravenöz dozun ardından, hem flutikazon furoat hem de vilanterol yaygın şekilde dağıtılırlar ve kararlı durumdaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 661 L ve 165 L'dir.

Hem flutikazon furoat'ın hem de vilanterol'ün kırmı zı kan hücreleri ile dü şük bir ili şkisi bulunmaktadır. Flutikazon furoat ve vilanterol'ün i nsan plazmasındaki in vitro plazma proteinlerine bağlanması yüksek olup ortalama olarak sırasıyla >%99, 6 ve %93,9 idi. Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda in vitro plazma protein bağlama derecesinde herhangi bir azalma olmamıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) için substratlardır, ancak, flutikazon furoat/vilanterol'ün P-gp inhibitörleri ile e şzamanlı uygulanmasının, flutikazon furoat veya vilanterol'ün sistemik maruziyetini de ğiştirmesinin olası olmadığı dü şünülmektedir, çünkü her ikisi de iyi emilen moleküllerdir.

Biyotranformasyon:

İn vitro verilere dayanarak, hem flutikazon furoat hem de vilanterol'ün ana metabolizma yollarına daha çok CYP3A4 aracılık etmektedir.

Flutikazon furoat en çok, S-florometil karbotiyoat grubunun, kortikosteroid aktivitesi anlamlı olarak dü şük olan metabolitlere hidrolizi ile metabolize edil mektedir. Vilanterol, en çok anlamlı olarak dü şük β1- ve β2-agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyon ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanlarda metabolizma yoluyla elimine edilmiş olup neredeyse tamamı feçes yoluyla atılırken; rady oaktif olarak işaretlenmiş dozun %1'inden azı idrarla atılmıştır.

Oral yolla gerçekle ştirilen radyoaktif işaretli bir insan çalı şmasında, oral uygulamayı takiben, vilanterol başlıca metabolizma yoluyla eliminasyonu takiben radyoaktif dozun sırasıyla yaklaşık %70 ve %30'u idrar ve feçeste metabolitler şeklinde atılmıştır. Flutikazon furoat/vilanterol'ün inhale edilerek uygulanmasını takiben vilanterol'ün görünen plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama olarak 2,5 saat idi. Vilanterol 25 mikrogram tekrar dozlarının inhalasyon yoluyla uygulanması ile belirlenen vilanterol birikmesi için etkin yarı ömür, astımlı kişilerde 16,0 saat ve KOAH'lı ki şilerde 21,3 saattir.

Hastalardaki karekteristik özellikler Çocuklar:

Adolesanlarda (12 yaş ve üstü), herhangi bir doz de ğişikliği önerilmemektedir.

RELVAR ELLIPTA'nın farmakokineti ği, 12 yaşın altındaki hastalarda çalı şılmamıştır. RELVAR ELLIPTA'nın 12 ya şın altındaki çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın, flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinet iği üzerindeki etkileri, KOAH ve astım ile ilgili faz III çalı şmalarda belirlenmiştir.

Yaşın (12-84), astımlı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokineti ğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Yaşın KOAH'lı hastalarda flutikazon furoat ve vilanter ol'ün farmakokineti ğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır, ancak incelenmiş olan 41 ila 84 yaş aralığında vilanterol'ün EAA (0-24) değerinde artış (%37) görülmü ştür. Dü şük vücut a ğırlığına sahip (35 kg) yaşlı bir hastada (84 yaşında), vilanterol EAA(0-24)'ün popülasyon tahmininden (KOAH'lı 60 yaşındaki 70 kg'lık hasta) %35 daha yüksek oldu ğu öngörülmektedir, C maks'ta ise değişiklik olmamıştır. Bu farkların klinik olarak anlamlı olması olas ı değildir. Astımlı hastalarda ve KOAH'lı hastalarda herhangi bir doz d eğişikliği önerilmemektedir.

Böbrek yetmezli ği:

RELVAR ELLIPTA'nın bir klinik farmakoloji çalı şması, şiddetli böbrek yetmezli ğinin (kreatinin klirensi <30mL/dak) sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat veya v ilanterol'e anlamlı olarak daha fazla maruziyete veya daha belirgin kortikosteroid veya beta2-agonist sistemik etkilerine yol açmadı ğını göstermi ştir.

Böbrek yetmezli ği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir .

Hemodiyalizin etkileri çalı şılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, B veya C), sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı d ozunun ardından, flutikazon furoatın sistemik maruziyetinde bir artış olmuştur (EAA(0–24) ile ölçüldü ğü üzere üç katına kadar). Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki (Child-Pugh B) flutikazon furoat sistemik maruziyetindeki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllülere kıyasla, serum kortizolünde ortalama %34'lük bir dü şü ş ile ilişkilendirilmiştir. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ceya C) hastalarında doza göre norm alleştirilmiş flutikazon furoat sistemik maruziyeti benzer olmuştur.

Flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı d ozunun ardından; hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin (Child-Pugh A, B veya C), vilan terol'e sistemik maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır (Cmaks ve EAA).

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 25 mikrogram) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 12,5 mikrogram) olan gönüllülerde, f lutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun, beta-adrenerjik sistemik etkiler üzerinde (kalp atı ş hızı veya serum potasyumu) sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı etk ileri olmamıştır.

Diğer Özel Popülasyonlar:

Astımlı gönüllülerde, Do ğu Asyalı, Japon ve Güney Do ğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %12- 13'ü) için flutikazon furoat EAA (0-24), diğer ırk gruplarına kıyasla %33 ila %53 oranında daha yüksek olmu ştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir et ki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi bir

kanıt bulunmamıştır. Ortalama olarak, Asya kökenli gönüllüler için diğer ırk gruplarına kıyasla, vilanterol Cmaks'ın %220 ila %287 oranında daha yüksek oldu ğu ve EAA(0-24)'ün benzer olduğu öngörülmektedir. Ancak, bu daha yüksek vilanterol Cmaks'ın, kalp atı ş hızı üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açtı ğına dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

KOAH'lı gönüllülerde, Do ğu Asyalı, Japon ve Güney Do ğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %13-14'ü) için flutikazon furoat EAA (0-24), beyaz ırktan gönüllülere kıyasla %23 ila %30 oranında daha yüksek olmu ştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha b üyük bir etki ile ili şkilendirildiğine dair

herhangi bir kanıt bulunmamıştır. KOAH'lı gönüllülerde, ırk faktörünün vilanterol'ün
farmakokinetik parametre tahminleri üzerinde herhan gi bir etkisi olmamıştır. 

Cinsiyet, Vücut A ğırlığı ve VKİ:

1213 astımlı hastaya (712 kadın) ve 1225 KOAH'lı ha staya (392 kadın) ait faz III verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak; cins iyet, vücut a ğırlığı veya VKİ (vücut kütle indeksi)'nin flutikazon furoat'ın farmakokine tiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

856 astımlı hasta (500 kadın) ve 1091 KOAH'lı hasta (340 kadın) için yapılan popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak; cinsiyet, vücut a ğırlığı veya VKİ'nin vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, vücut a ğırlığı veya VKİ'ye ba ğlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalı şmalarda flutikazon furoat ya da vilanterol ile görü len farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikosteroidler ya da beta2-agonistleri ile ilişkilendirilen etkilerdi. Vilanterol ile kombinasyon halinde flutikazon furoat uygulaması, herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamı ştır.

Genotoksisite/karsinogenez

Flutikazon furoat, standart çalı şmalarda genotoksik değildi. EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakine benzer maruziyet düzeylerinde sıç anlarda ya da farelerde gerçekle ştirilen yaşam boyu inhalasyon çalı şmalarında da karsinojenik değildi.

Genetik toksisite çalı şmaları, vilanterol'ün insanlar için genotoksik birrisk oluşturmadığını
göstermektedir. Di ğer beta2 agonistlerine yönelik bulgularla tutarlıolarak, y aşam boyu

inhalasyon çalı şmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yol açmı ştır. EAA'ya göre, önerilen maksimum insan dozundakinin sırasıyla 2 ya da 30 katı maruziyet dü zeylerinde sıçanlarda ya da farelerde görülen tümör insidansında herhangi bir artı ş olmamıştır.

Üreme Toksikolojisi

Vilanterol ile kombinasyon halinde sıçanlarda gerçe kleştirilen flutikazon furoat inhalasyon uygulamasının ardından görülen etkiler, tek ba şına flutikazon furoat uygulaması ile görülen etkilerle benzerdi.

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tav şanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda geli şimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA'a göre, önerilen maksimum insan dozundakinin yakla şık 3 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda geli şim üzerinde herhangi bir etki olu şmamıştır.

Vilanterol, sıçanlarda teratojenikde ğildi. Tavşanlarda gerçekle ştirilen inhalasyon
çalı şmalarında, vilanterol, diğer beta2agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkile re yol
 

açmı ştır (yarık damak, açık göz kapa ğı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/ malrotasyon). Subkütan olarak uygulandı ğında, EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakinin 84 katı maruziyet düzeylerinde herhang i bir etki oluşmamıştır.

Flutikazon furoat ya da vilanterol, sıçanlarda fert ilite ya da pre- ve post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.

6.FARMASÖT İK ÖZELL İKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir) Magnezyum Stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizli ği bulunmamaktadır.

6.3.Raf ömrü 24 ay

Alüminyum kutu açıldıktan sonraki raf ömrü: 6 hafta .

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25ºC'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

İnhaleri nemden korumak için kapalı alüminyum kutu i çinde muhafaza ediniz ve ancak ilk kez kullanmaya başlayacağınız zaman alüminyum kutuyu açıp inhalerinizi içind en çıkarınız.

Alüminyum kutu açıldıktan sonra inhaler en fazla 6 hafta kullanılabilir. Alüminyum kutuyu açtıktan sonra kutuyu ve kapa ğı atınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeri ği

Plastik ELLIPTA inhaler, nem çekici paket içeren bi r alüminyum kutu içerisinde ambalajlanmış olan, açık gri renkli bir gövde, soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve bir doz sayacından oluşur. Alüminyum kutu, sıyırılarak açılan bir folyo ka pak ile kapatılmıştır. İnhalerde, 14 veya 30 dozluk kullanıma hazır blisterden oluşan, her biri beyaz bir toz içeren iki adet alüminyum folyo şerit bulunmaktadır.

Ticari takdim şekilleri: 14 doz veya 30 doz veya 3 x 30 dozluk çok lu ambalaj

Tüm ticari takdim şekilleri satışa sunulmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve d iğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklar ın Kontrolü Yönetmeli ği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetme ği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

RELVAR ELLIPTA ilk kez kullanılmaya başlanıldığında düzgün çalı ştığının kontrol edilmesi ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlanması gerekme mektedir. Sadece aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır.

RELVAR ELLIPTA ambalajı aşağıdaki içeriklerden olu şur:

İnhaler, nemi azaltmak için nem çekici bir paket içe ren alüminyum kutuda paketlenmi ştir. Alüminyum kutunun kapa ğı açıldıktan sonra nem çekici paket atılmalıdır. Ne m çekici paket açılmamalı, yutulmamalı veya teneffüs edilmemelidir . Dozu almaya hazır olana kadar alüminyum kutunun kapa ğı açılmamalıdır.

İnhaler alüminyum kutudan çıkarıldı ğında, "kapalı" pozisyonda olacaktır. İnhalerin son kullanma tarihi etiketindeki boşluğa yazılmalıdır. İnhalerin son kullanma tarihi alüminyum

kutunun açılmasından sonra 6 haftadır. Sonkullanma tarihindensonra inhaler
kullanılmamalıdır. Alüminyum kutu açıldıktan sonrakutu ve kapak atılabilir. 

İnhaleri kullanmaya başlamadan önce a şağıdaki talimatları okuyunuz.

Eğer ilaç inhale edilmeden, inhaler kapa ğı açılıp kapatılırsa, Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur f akat inhalasyonda yanlışlıkla ilave ilaç veya çift doz almak mümkün de

bir doz harcanmı ş olur. artık kullanılamaz. Bir ğildir.

İnhaler kapağı

İnhaler kapağı her açıldı ğında, ilaçtan bir doz hazırlanır

Doz sayacı

• Bu sayaç, inhaler içinde kaç doz ilaç kaldığını gösterir.

• İnhaler kullanılmaya başlanmadan önce, tam olarak 30 dozu gösterir.

• İnhaler kapağı her açıldı ğında 1 doz eksilir.

10 dozdan az kaldığında, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür.

Son dozu kullandıktan sonra, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür ve 0 sayısını gösterir. İnhaler artık boştur.

• Eğer bundan sonra inhaler kapağı açılırsa, doz sayacı yarı kırmızıdan tamamen kırmızıya dönecektir.

Kullanım basamakları

1) Dozun hazırlanması

• Doz alınmaya hazır olana kadar inhaler kapağı açılmamalıdır. İnhaler sallanmamalıdır.

• "Klik" sesi duyulana kadar inhaler kapağı tamamen aşağı doğru kaydırılır.

• Artık ilaç inhale edilmeye hazırdır.

• Bunu teyit etmek için doz sayacından 1 doz azalır.

Eğer "klik" sesi duyuldu ğunda doz

sayacı bir birim eksilmezse, inhaler dozu vermeyecektir.

• İnhaler hiçbir zaman sallanmamalıdır.

2) İlacın inhale edilmesi

• İnhaler ağızdan uzakta tutulurken mümkün olduğunca derin bir nefes verilir. İnhalerin içine do ğru nefes verilmemelidir.

• Ağızlık dudakların arasına yerle ştirilerek

dudaklar ağızlığın çevresine sıkıca kapatılır. Hava çıkı ş deliği parmaklarla engellenmemelidir.

• Uzun, devamlı ve derin bir nefes alınır. Bu nefes tutulabildiği kadar tutulmalıdır (en az 3-4 saniye).

• İnhaler ağızdan uzaklaştırılır.

• Yavaş ve hafif bir nefes verilir.

• İnhaler doğru kullanılıyor olunsa dahi

ilacın tadı alınmayabilir veya hissedilmeyebilir.

3) İnhalerin kapatılması

• Ağızlık temizlenmek istenirse, inhaler kapağını kapatmadan önce kuru bir ka ğıt mendil kullanılır.

• İnhaler kapağı gidebildiği kadar yukarı doğru, ağızlığı kapayacak şekilde, kaydırılır.

• İnhaler kullanıldıktan sonra ağzın su ile çalkalanması ve tükürülmesi gerekir.

Bu, yan etki olarak ağız ya da boğazda yara gelişme ihtimalini azaltacaktır.

7. RUHSATI SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A. Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza

BBlok 34394 1. Levent/İstanbul Tel No. : 0212 – 339 44 00

Fax No.: 0212 – 339 45 00

8.RUHSAT NUMARASI 2014-751

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25/09/2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB'ÜN YEN İLENME TARİHİ

Bu ürün SKRS E-Reçete İlaç Listesi'nde Aktif Ürünler altında yer almaktadır.