5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: İkinci kuşak sefalosporinler
ATC kodu: J01DC02
Sefuroksim, beta-laktamaz üreten suşlar da dahil olmak üzere sık görülen patojenlerin geniş bir bölümüne karşı bakterisidal aktiviteye sahip, iyi karakterize edilmiş ve etkin bir antibakteriyel ajandır.
Sefuroksim, bakteriyel beta-laktamazlara karşı iyi bir stabilite gösterir ve sonuç olarak ampisilin veya amoksisiline dirençli suşların pek çoğuna etkilidir. Sefuroksim önemli hedef proteinlere bağlanarak bakterilerde hücre duvarı sentezini önleyerek bakterisidal etki gösterir.
Kazanılmış direnç sıklığı coğrafyaya ve zamana bağlıdır ve seçilmiş türler için çok yüksek olabilir. Özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde, yerel direnç bilgisi istenebilir.
Mikroorganizmaların sefuroksime in vitro duyarlılıkları
Sefuroksimin klinik etkililiğinin, klinik çalışmalarda gösterildiği durumlar asteriks (*) ile işaretlenmiştir.
Sıklıkla duyarlı olan türler
Gram-Pozitif Aeroblar:
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı izolatlar)*
Koagülaz negatif Staphylococcus (metisiline duyarlı izolatlar)
Streptococcus pyogenes*
Beta-hemolitik streptokoklar
Gram-Negatif Aeroblar:
Ampisiline dirençli suşları da içeren Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae*
Moraxella catarrhalis*
Penisilinaz üreten ve üretmeyen suşları da içeren Neisseria gonorrhoea* Neisseria meningitidis
Shigelle spp.
Gram-Pozitif Anaeroblar:
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Spiroketler:
Borrelia burgdorferi*
Edinilmiş direnç problemi olabilecek mikroorganizmalar
Gram-Pozitif Aeroblar:
Streptococcus pneumoniae*
Viridans grubu streptokok
Gram-Negatif Aeroblar:
Bordetella pertussis
C. freundii hariç Citrobacter spp.
E. aerogenes ve E. cloacae hariç Enterobacter spp. Escherichia coli*
K. pneumoniea dahil Klebsiella spp.* Proteus mirabilis
P. penneri ve P. vulgaris hariç Proteus spp. Providencia spp.
Salmonella spp.
Gram-Pozitif Anaeroblar:
C. difficile hariç Clostridium spp.
Gram-Negatif Anaeroblar:
B. fragilis hariç Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
Kalıtımsal olarak dirençli mikroorganizmalar
Gram-Pozitif Aeroblar:
E. faecalis ve E. faecium dahil Enterococcus spp. Listeria monocytogenes
Gram-Negatif Aeroblar:
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Campylobacter spp.
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Morganella morganii
Proteus penneri
Proteus vulgaris
P. aeruginosa dahil Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Gram-Pozitif Anaeroblar:
Clostridium difficile
Gram-Negatif Anaeroblar:
Bacteroides fragilis
Diğerleri:
Chlamydia türleri
Mycoplasma türleri
Legionella türleri
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
Normal gönüllülere intramüsküler (IM) enjeksiyondan sonra ortalama pik serum konsantrasyonları 750 mg doz için 27 ila 35 µg/ml ve 1000 mg doz için 33 ila 40 µg/ml arasında değişmiş ve uygulamayı takiben 30 ila 60 dakika için elde edilmiştir. 750 ve 1500 mg'lık intravenöz (IV) dozları takiben serum konsantrasyonları 15. dakikada sırasıyla yaklaşık 50 ve 100 µg/ml'dir.
EAA ve Cmaks, IM ve IV uygulamayı takiben 250 ila 1000 mg'lık tekli doz aralığında dozda artışla doğru orantılı olarak artar görünmektedir. Her 8 saatte bir 1500 mg'lık dozların tekrarlanan intravenöz uygulamasını takiben normal gönüllülerden serumda sefuroksim birikimine dair kanıta rastlanmamıştır.
Dağılım:
Kullanılan metodolojiye bağlı olarak proteinlere bağlanma oranı %33-50'dir. 250-1000 mg doz aralığında IM ve IV uygulama sonrasında dağılım hacmi 9.3-15.8 L/1.73 m2 aralığındadır.
Tonsilla, sinüs dokuları, bronşiyal mukoza, kemik, plevral sıvı, eklem sıvısı, sinoviyal sıvı, interstisyel sıvı, safra, sputum ve aköz humör içerisinde sık karşılaşılan patojenler için sefuroksim konsantrasyonu minimum inhibitör konsantrasyonu seviyesinin üzerine çıkabilir. Sefuroksim, meninksler inflame iken kan-beyin bariyerini geçer.
Biyotransformasyon:
Sefuroksim metabolize edilmez.
Eliminasyon:
Sefuroksim glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla atılır. İntramüsküler veya intravenöz enjeksiyon sonrası serum yarılanma ömrü yaklaşık 70 dakikadır. Yaşamın ilk haftalarında sefuroksim serum yarılanma ömrü yetişkinlerdekinin 3-5 katı olabilir. Probenesid ile birlikte verilmesi antibiyotiğin atılımını geciktirir ve yüksek serum düzeyleri oluşturur. Yirmidört saat içinde verilen ilacın hemen tamamı (%85-90'ı) değişmemiş sefuroksim şeklinde idrarda bulunur. Büyük bir bölümü ilk 6 saatte atılır. Sefuroksim serum seviyeleri diyaliz ile düşürülür.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet
Sodyum tuzu olarak 1000 mg sefuroksimin tekli IV bolus enjeksiyonunu takiben erkekler ve kadınlar arasında sefuroksimin farmakokinetiği açısından bir fark gözlenmemiştir.
Yaşlılar
IM veya IV uygulamayı takiben, yaşlı hastalarda sefuroksimin emilimi, dağılımı ve atılımı eşdeğer renal fonksiyona sahip daha genç hastalardakine benzerdir. Yaşlı hastalarda azalmış renal fonksiyon daha olası olduğundan, sefuroksim dozu seçilirken dikkat edilmelidir ve renal fonksiyon takibi faydalı olabilir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Pediyatri
Sefuroksimin serum yarılanma ömrünün gestasyonel yaşa göre neonatlarda önemli ölçüde uzadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte daha büyük bebeklerde (>3 haftalık) ve çocuklarda 60 ila 90 dakikalık serum yarılanma ömrü yetişkinlerde gözlenene benzerdir.
Renal bozukluk
Sefuroksim başlıca böbreklerden atılır. Bu tip tüm antibiyotiklerde olduğu gibi renal fonksiyonu belirgin olarak azalmış hastalarda (yani kreatinin klerensi <20 ml/dakika) sefuroksimin dozajının, daha yavaş atılımı telafi etmek üzere, azaltılması düşünülmelidir (Bkz.
4.2Pozoloji ve uygulama şekli). Sefuroksim hemodiyaliz ve peritoneal diyalizle etkili bir
şekilde uzaklaştırılır.
Hepatik bozukluk
Sefuroksim başlıca böbreklerden elimine edildiğinden hepatik fonksiyon bozukluğunun sefuroksimin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip olması beklenmemektedir.
FK/FD ilişkisi
Sefalosporinler için in vivo etkililik ile korelasyon gösteren en önemli farmakokinetik- farmakodinamik indeksin, bağlanmamış konsantrasyonun ayrı ayrı hedef türler için sefuroksimin minimum inhibe edici konsantrasyonun (MİK) (yani, %T> MİK) üzerinde kaldığı doz uygulama aralığı yüzdesi olduğu (%T) gösterilmiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı veriler geleneksel çalışmalara dayanarak insan sağlığı için tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Karsinojenik çalışmaları olmamasına rağmen kanserojen potansiyeli gösteren hiçbir kanıt yoktur.
Sıçan idrarında gama glutamil transpeptidaz aktivitesi, çeşitli sefalosporinler tarafından inhibe edilmektedir ancak sefuroksim ile bu inhibisyon düzeyi daha azdır. Bu durum klinik laboratuvar testlerinde etkileşime neden olabilir.