Adenuric 120 mg 28 film kaplı tablet

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gut hastalığına karşı kullanılan ilaçlar, ürik asit üretimini inhibe eden preparatlar

ATC kodu: M04AA03

Etki mekanizması

Ürik asit, insanlarda purin metabolizmasının son ürünüdür ve hipoksantin→ ksantin → ürik asit kaskadında üretilmektedir. Yukarıda belirtilen transformasyonlardaki her iki adım da, ksantin oksidaz (XO) tarafından katalizlenmektedir. Febuksostat, terapötik etkisini (serum ürik asit düzeyinin düşürülmesi) XO'yu selektif olarak inhibe etme yoluyla sağlayan bir 2- ariltiazol türevidir. Febuksostat, XO'nun potent, non-purin selektif bir inhibitörüdür (NP- SIXO) ve in vitro inhibisyon Ki değeri 1 nanomolardan küçüktür. Febuksostatın, XO'nun hem oksitlenmiş, hem de indirgenmiş formlarını potent olarak inhibe ettiği gösterilmiştir. Febuksostat, terapötik konsantrasyonlarda, purin ya da pirimidin metabolizmasına katılan diğer enzimleri (guanin deaminaz, hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz, orotat fosforibosiltransferaz, orotidin monofosfat dekarboksilaz ya da purin nükleosid fosforilaz) inhibe etmez.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Gut

ADENURIC'in etkililiği, hiperürisemisi ve gut hastalığı olan 4101 hastada yürütülen üç adet Faz 3 pivotal çalışmada [iki pivotal APEX ve FACT çalışması ve ek CONFIRMS çalışması (aşağıda tanımlanmıştır)] gösterilmiştir. Her bir faz 3 pivotal çalışmada, ADENURIC'in, serum ürik asit düzeylerini düşürme ve bu düzeylerde tutma yetisinin allopurinole kıyasla üstün olduğu gösterilmiştir. APEX ve FACT çalışmalarında birincil etkililik sonlanım noktası, son 3 aylık serum ürik asit düzeyleri < 6.0 mg/dL (357 µmol/L) olan hastaların oranıdır. Bulguların ADENURIC için ruhsatının ilk kez verilmesinden sonra elde edildiği ek faz 3 CONFIRMS çalışmasında birincil etkililik son noktası, son vizitte serum ürat düzeyleri <

6.0mg/dL olan hastaların oranıdır. Bu çalışmalara, organ transplant alıcısı olan hiçbir hasta dahil edilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

APEX Çalışması: Febuksostatın Allopurinol ve Plasebo Kontrollü Etkililik Çalışması (APEX), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 28 haftalık bir çalışmadır. 1072 hasta randomize edilmiştir: plasebo (n=134), günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=267), ADENURIC 120 mg (n=269), ADENURIC 240 mg (n=134) ya da allopurinol (başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi ≤1.5 mg/dL olan hastalar için günde 300 mg [n=258] veya başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi >1.5 mg/dL ve ≤2.0 mg/dL olan hastalar için günde 100 mg [n=10]). Güvenlilik değerlendirme dozu olarak240 mg febuksostat (tavsiye edilen en yüksek dozun 2 katı) kullanılmıştır.

APEX çalışmasında, serum ürik asit (sUA) düzeylerinin 6 mg/dL'nin (357 µmol/L) altına düşürülmesi açısından, hem günlük ADENURIC 80 mg, hem de günlük ADENURIC 120 mg tedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozları olan 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir (bkz. Tablo 2 ve Şekil 1).

FACT Çalışması: Febuksostat Allopurinol Kontrollü Çalışması (FACT), Faz 3, randomize,

çift kör, çok merkezli, 52 haftalık bir çalışmadır. 760 hasta randomize edilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=256), ADENURIC 120 mg (n=251), ya da allopurinol 300 mg (n=253).

FACT çalışmasında, sUA düzeylerinin 6 mg/dL'nin (357 µmol/L) altına düşürülmesi ve bu düzeylerde tutulması açısından, hem ADENURIC 80 mg, hem de ADENURIC 120 mg tedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozu olan 300 mg tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası bulguları Tablo 1'de özetlenmiştir:

Tablo 1

Son Üç Aylık Vizitlerde Serum Ürik Asit Düzeyleri <6.0 mg/dL (357 µmol/L) Olan

Hastaların Oranı

1100 mg QD (n=10: serum kreatinin düzeyi >1.5 ve ≤2.0 mg/dL olan hastalar) ya da 300 mg QD (n=509) alan gönüllülerde elde edilen

bulgular analizler için birleştirilmiştir.

* allopurinole karşı p < 0.001, # 80 mg'a karşı p < 0.001

QD: Günlük doz

ADENURIC'in serum ürik asit düzeylerini düşürme yetisi hızlı ve kalıcı olarak gerçekleşmiştir. Serum ürik asit düzeyinin 6.0 mg/dL'nin (357 µmol/L) altına düştüğü 2. hafta yapılan vizitte fark edilmiş ve bu düzeyler tedavi boyunca korunmuştur. İki pivotal Faz 3 çalışmada her bir tedavi grubu için zamana karşı ortalama serum ürik asit düzeyleri Şekil 1'de gösterilmiştir.

Şekil 1 Kombine Pivotal Faz 3 Çalışmalarındaki Ortalama Serum Ürik Asit Düzeyleri

Ortalama (±SEM) Serum Ürik Asit Düzeyi (mg/dL)

Plasebo

Hafta

Not: 509 hasta günlük allopurinol 300 mg almış; serum kreatinin düzeyi >1.5 ve < 2.0 mg/dL olan 10 hasta günlük 100 mg almıştır (APEX çalışmasındaki 268 hastanın 10'u). Febuksostatın tavsiye edilen en yüksek dozun iki katı dozundaki güvenliliğini değerlendirmek için 240 mg febuksostat kullanılmıştır.

CONFIRMS Çalışması: CONFIRMS çalışması, gut hastalığı ve hiperürisemisi olan hastalarda febuksostat 40 mg ve 80 mg'ın güvenliliğini ve etkililiğini allopurinol 300 mg ya da 200 mg ile karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için yapılan Faz 3, randomize, kontrollü, 26 haftalık bir çalışmadır. 2269 hasta randomize edilmiştir: Günlük olarak ADENURIC 40 mg (n=757), ADENURIC 80 mg (n=756), ya da allopurinol 300/200 mg (n=756). Hastaların en az %65'inde hafif-orta şiddette renal bozukluk bulunduğu bildirilmiştir (kreatinin klerensi 30- 89 mL/dak). 26 haftalık periyot boyunca gut alevlenmelerine karşı profilaksi uygulaması zorunlu tutulmuştur.

Son vizitte serum ürat düzeyleri < 6.0 mg/dL (357 µmol/L) olan hastaların oranı 40 mg febuksostat için %45, febuksostat 80 mg için %67 ve allopurinol 300/200 mg için %42 olarak bulunmuştur.

Renal bozukluğu olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

APEX Çalışmasında, renal bozukluğu olan (yani başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi >

1.5mg/dL ve ≤2.0 mg/dL) 40 hastada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Renal bozukluğu olan ve allopurinole randomize edilen gönüllüler için doz üst limiti günlük 100 mg olarak belirlenmiştir. ADENURIC, birincil etkililik sonlanım noktasına hastaların %44'ünde (günlük 80 mg), %45'inde (günlük 120 mg) ve %60'ında (günlük 240 mg) ulaşmış, günlük allopurinol 100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar %0 olmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde, renal fonksiyondan bağımsız olarak, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalma açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık

gözlenmemiştir (renal fonksiyonu normal olan grupta %58 ve şiddetli renal disfonksiyonu olan grupta %55).

CONFIRMS çalışmasında, gut hastalığı ve renal bozukluğu olan hastalarda bir analiz prospektif olarak tanımlanmıştır ve febuksostatın gut hastalığı ve hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda (çalışmadaki hastaların %65'i) serum ürat düzeylerini < 6 mg/dL'ye düşürme açısından allopurinol 300 mg/200 mg'a kıyasla anlamlı derecede daha etkili olduğunu göstermiştir.

sUA ≥ 10 mg/dL olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

Hastaların yaklaşık %40'ının (APEX ve FACT çalışmaları için kombine olarak) başlangıçtaki sUA değeri ≥ 10 mg/dL olarak bulunmuştur. Bu alt grupta ADENURIC, birincil sonlanım noktasına (son 3 vizitte sUA < 6.0 mg/dL), hastaların %41'inde (günlük 80 mg), %48'inde (günlük 120 mg) ve %66'sında (günlük 240 mg) ulaşmıştır; günlük allopurinol 300 mg/100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar sırasıyla %9 ve %0 olarak bulunmuştur.

CONFIRMS çalışmasında, başlangıçtaki serum ürat düzeyi ≥ 10 mg/dL olan ve birincil sonlanım noktasına (son vizitte sUA < 6.0 mg/dL) ulaşan hastaların oranı, günlük febuksostat 40 mg uygulananlarda %27 (66/249), günlük febuksostat 80 mg uygulananlarda %49 (125/254) ve günlük allopurinol 300 mg/200 mg uygulananlarda %31 (72/230) olmuştur.

Klinik Sonuçlar: gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı

APEX çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg, allopurinol 300 mg ve plasebo grubundakilerden (sırasıyla %28, %23 ve %20) daha büyük olmuştur. Alevlenmeler profilaksi periyodunu takiben artmış ve zamanla kademeli olarak azalmıştır. Hafta 8 ila Hafta 28 arasında gut alevlenmeleri için gönüllülerin %46 ila %55'i tedavi almıştır. Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 24-28) gönüllülerin %15'inde (febuksostat 80, 120 mg), %14'ünde (allopurinol 300 mg) ve %20'sinde (plasebo) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

FACT çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg ve allopurinol 300 mg grubundakilerden (sırasıyla %22 ve %21) daha büyük olmuştur. 8 haftalık profilaksi periyodundan sonra alevlenmelerin insidansları artmış ve zamanla kademeli olarak azalmıştır (Hafta 8-52 arasında gönüllülerin %64'ünde ve %70'inde gut alevlenmeleri için tedavi gerekmiştir). Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 49-52) gönüllülerin %6-8'inde (febuksostat 80, 120 mg) ve %11'inde (allopurinol 300 mg) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (APEX ve FACT Çalışması), tedavi periyodunun son 32 haftası sırasında (Hafta 20 - 24 ila Hafta 49 - 52 aralıkları)

≥6.0 mg/dL olduğu gruplara kıyasla sayısal olarak daha küçük olmuştur.

CONFIRMS çalışması sırasında, gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların yüzdesi (Gün 1 ila Ay 6), febuksostat 80 mg ve allopurinol grupları için sırasıyla %31 ve %25 olarak bulunmuştur. Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı açısından, febuksostat 80 mg grubu ile 40 mg grubu arasında farklılık gözlenmemiştir.

Uzun dönemli, açık etiketli uzatma çalışmaları

EXCEL Çalışması (C02-021): Excel çalışması, pivotal Faz 3 çalışmaları (APEX ya da FACT) tamamlayan hastalarda yapılan üç yıllık, Faz 3, açık etiketli, çok merkezli, randomize, allopurinol kontrollü bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya toplam 1086 hasta kaydedilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=649), günlük Adenuric 120 mg (n=292) ve günlük allopurinol 300/100 mg (n=145). Hastaların yaklaşık %69'unda, nihai stabil tedaviye ulaşmak için herhangi bir tedavi değişikliği gerekmemiştir. 3 ardışık sUA düzeyi >6.0 mg/dL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Serum ürat düzeyleri zaman içerisinde korunmuştur (yani başlangıçta febuksostat 80 mg ve 120 mg ile tedavi edilmekte olan hastaların sırasıyla %91 ve %93'ünde Ay 36'da sUA düzeyleri <6 mg/dL olarak bulunmuştur).

Üç yıllık verilerde gut alevlenmelerinin insidansında azalma görülmüştür; Ay 16-24'te ve Ay 30-36'da hastaların %4'ten azı alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymuştur (yani hastaların %96'dan fazlası alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymamıştır).

Günlük Febuksostat 80 ya da 120 mg ile nihai stabil tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46'sında ve %38'inde, başlangıçtan son vizite kadar primer palpabl tofüs tamamen ortadan kalkmıştır.

FOCUS Çalışması (TMX-01-005), çalışma TMX-00-004'te 4 haftalık, çift kör, febuksostat doz uygulamasını tamamlamış olan hastalarda yapılan 5 yıllık, Faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya 116 hasta kaydedilmiş ve başlangıçta günlük febuksostat 80 mg almıştır. Hastaların %62'sinde sUA <6 mg/dL düzeylerinin korunması için doz ayarlaması gerekli olmamış, %38'inde ise nihai stabil doza ulaşmak için doz ayarlaması gerekmiştir.

Son vizitte serum ürat düzeyleri <6.0 mg/dL (357 µmol/L) olan hastaların oranı, her bir febuksostat dozunda %80'den büyük olmuştur (%81-100).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5.0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Bu oranlar, allopurinol tedavisi sırasında rapor edilen oranlara (%4.2) benzerdir (bkz. bölüm 4.4). Uzun dönemli açık etiketli uzatma çalışmalarında, uzun dönemli febuksostat tedavisi almakta olan hastalarda (%5.5) ve allopurinol tedavisi almakta olan hastalarda (%5.8) artmış TSH değerleri (>5.5 µIU/mL) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Tümör Lizis Sendromu

ADENURIC'in Tümör Lizis Sendromunun önlenmesindeki ve tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği FLORENCE (FLO-01) çalışmasında değerlendirilmiştir. ADENURIC, allopurinole kıyasla üstün ve daha hızlı ürat düşürücü aktivite göstermiştir.

FLORENCE, serum ürik asit düzeyinin kontrolü için günde bir kez ADENURIC 120 mg uygulaması ile günlük 200 ila 600 mg (günlük allopurinol dozu [± standart sapma]: 349.7 ±

112.90mg) allopurinol uygulamasının karşılaştırıldığı randomize (1:1), çift kör, faz III, pivotal bir çalışmadır. Uygun hastalar, allopurinol tedavisi için uygun olan ya da rasburikaza erişimi olmayan hastalardır. Birincil sonlanım noktaları, serum ürik asit için eğri altındaki alan (AUC sUA1-8) ve serum kreatinin (sCr) düzeyinde başlangıçtan Gün 8'e kadar meydana gelen değişimdir.

Çalışmaya toplamda, hematolojik maligniteler için kemoterapi alan ve Tümör Lizis Sendromu açısından orta / yüksek dereceli riski olan 346 hasta dahil edilmiştir. Ortalama AUC sUA1- 8

(mgxsaat/dl), ADENURIC uygulamasında anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur (514.0 ±

225.71ve 708.0 ± 234.42; en küçük kareler ortalamaları farkı: -196.794 [%95 güven aralığı: - 238.600 ; -154.988]; p < .0001). Ayrıca, ortalama serum ürik asit düzeyi, ADENURIC uygulamasında tedavinin ilk 24 saatinden itibaren ve bunu takip eden tüm zaman noktalarında anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur. ADENURIC ile allopurinol arasında, ortalama serum kreatinine değişimi (%) açısından herhangi bir fark meydana gelmemiştir (sırasıyla -

0.83± 26.98 ve -4.92 ± 16.70; en küçük kareler ortalamaları farkı: 4.0970 [%95 güven aralığı: -0.6467 ; 8.8406]; p=0.0903). İkincil sonlanım noktaları açısından, laboratuar TLS insidansı ile ilgili olarak anlamlı bir fark saptanmamış (ADENURIC ve allopurinol kolunda sırasıyla %8.1 ve %9.2; bağıl risk: 0.875 [%95 güven aralığı: 0.4408 ; 1.7369]; p=0.8488), ayrıca klinik TLS insidansı ile ilgili olarak da anlamlı bir fark saptanmamıştır (ADENURIC ve allopurinol kolunda sırasıyla %1.7 ve %1.2; bağıl risk: 0.994 [%95 güven aralığı: 0.9691 ; 1.0199]; p=1.0000). Tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen belirti ve semptomların ve advers ilaç reaksiyonlarının insidansı ADENURIC ve allopurinol için sırasıyla %67.6 ve %64.7 ve %6.4 ve %6.4 olarak bulunmuştur. FLORENCE çalışmasında, allopurinol için aday olan hastalarda ADENURIC serum ürik asit düzeyinin kontrolünü allopurinole kıyasla üstün şekilde sağlamıştır. ADENURIC'i rasburikaz ile karşılaştıran herhangi bir veri şu anda mevcut değildir.

Akut ciddi TLS hastalarında febuksostatın etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (örneğin diğer ürat düşürücü tedavilerinin başarısız olduğu hastalarda).

5.2Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, febuksostatın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve plazma- konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (AUC) değeri, tek ve çoklu dozlar olarak 10 mg ila 120 mg uygulanmasını takiben dozla orantılı olarak artmıştır. 120 mg ila 300 mg arasındaki dozlarda, febuksostat için AUC değerlerinde dozla orantılı artıştan daha yüksek bir artış gözlenmiştir. 10 mg ila 240 mg arası dozlar 24 saatte bir uygulandığında kayda değer bir birikme olmamıştır. Febuksostatın görünür ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 5 ila 8 saattir.

Hiperürisemisi ve gut hastalığı olan ve günlük ADENURIC 40-240 mg ile tedavi uygulanan

211hastada popülasyon farmakokinetiği/farmakodinamiği analizleri yapılmıştır. Genel olarak, febuksostatın bu analizlerle tahmin edilen farmakokinetik parametreleri, sağlıklı gönüllülerde elde edilenlerle uyumludur; bu da, sağlıklı gönüllülerin gut hastalığı olan hasta popülasyonundaki farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmeleri için temsil edici nitelikte olduğunu göstermektedir.

Emilim

Febuksostat, hızla (tmaks 1.0-1.5 saat) ve iyi emilir (en az %84). Tek ya da çoklu olarak oral yolla günde bir kez 80 ve 120 mg dozlardan sonra, Cmaks sırasıyla yaklaşık 2.8-3.2 µg/mL ve

5.0-5.3 µg/mL olarak bulunmuştur. Febuksostat tablet formülasyonunun mutlak biyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Günde bir kez çoklu oral 80 mg dozları ya da tek bir 120 mg dozu (yağ oranı yüksek bir öğünle birlikte) takiben, Cmaks değerinde sırasıyla %49 ve %38 azalma ve AUC değerinde %18 ve %16 azalma gözlenmiştir. Ancak, test edildiği durumlarda, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalmada klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır (80 mg çoklu doz). Dolayısıyla, ADENURIC yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Dağılım

Febuksostatın oral yolla uygulanan 10-300 mg dozlardan sonraki görünür kararlı durum dağılım hacmi (Vss/F), 29 ila 75 L aralığında yer almaktadır. Febuksostatın plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %99.2'dir (esas olarak albümine) ve 80 ila 120 mg dozlarda ulaşılan konsantrasyon aralığı boyunca sabittir. Aktif metabolitlerin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %82 ila %91 aralığında yer almaktadır.

Biyotransformasyon

Febuksostat, üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UDPGT) enzim sistemi aracılığıyla konjugasyon yoluyla ve sitokrom P450 (CYP) sistemi aracılığıyla oksidasyon yoluyla yaygın olarak metabolize edilir. Farmakolojik olarak aktif dört hidroksil metaboliti tanımlanmıştır; bunların üçü insan plazmasında meydana gelmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlarıyla yapılan in vitro çalışmalar, bu oksidatif metabolitlerin esas olarak CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ya da CYP2C9 tarafından, febuksostat glukronidin ise esas olarak UGT 1A1, 1A8 ve 1A9 tarafından oluşturulduğunu göstermiştir.

Eliminasyon

Febuksostat, hem hepatik, hem de renal yolaklarla elimine edilir. Oral yolla uygulanan 80 mg 14C-işaretli febuksostat dozunu takiben, dozun yaklaşık %49'u, değişmemiş febuksostat olarak (%3), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%30), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunların konjugatları olarak (%13) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%3) idrarda geri kazanılmıştır. İdrarla atılıma ek olarak, dozun yaklaşık %45'i, değişmemiş febuksostat olarak (%12), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%1), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunların konjugatları olarak (%25) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%7) dışkıda geri kazanılmıştır.

Renal bozukluk

Hafif, orta ya da şiddetli renal bozukluğu olan hastalara çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın Cmaks değeri, renal fonksiyonu normal olan gönüllülere göre değişmemiştir. Febuksostatın ortalama toplam AUC değeri, şiddetli renal fonksiyon bozukluğu olan grupta, renal fonksiyonu normal olan gruptaki değerin (7.5 μg⋅saat/mL) yaklaşık 1.8 katına çıkmıştır (13.2 μg.saat/mL). Aktif metabolitlerin Cmaks ve AUC değerleri sırasıyla 2 ve 4 kata kadar artmıştır. Bununla birlikte, hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ya da orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın ve metabolitlerinin Cmaks ve AUC değerleri hepatik fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla anlamlı derecede değişmemiştir. Şiddetli hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf C) hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Yaş

Yaşlılarda, çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben febuksostatın ya da metabolitlerinin AUC değerlerinde, daha genç sağlıklı gönüllülere kıyasla anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Cinsiyet

Çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben Cmaks ve AUC değerleri kadınlarda erkeklerdekinden sırasıyla %24 ve %12 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, ağırlığa göre düzeltilmiş Cmaks ve AUC değerleri cinsiyetler arasında benzer bulunmuştur. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, genellikle insanlardaki maksimum maruziyeti aşan maruziyetlerde gözlenmiştir.

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozulması

Erkek sıçanlarda, mesane tümörlerinde (tranzisyonel hücreli papillom ve karsinom) istatistiksel olarak anlamlı artış, yalnızca yüksek doz grubunda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 11 katında, ksantin kalkülleriyle ilişkili olarak saptanmıştır. Erkek ya da dişi farelerde ya da sıçanlarda başka hiçbir tümör tipinde anlamlı bir artış olmamıştır. Bu bulguların, türe özgü purin metabolizmasının ve idrar bileşiminin bir sonucu olduğu ve klinik kullanımla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Genotoksisite ile ilgili olarak yapılan testlerde, febuksostat için herhangi bir genotoksik etki saptanmamıştır.

48 mg/kg/gün'e kadar oral dozlardaki febuksostatın erkek ve dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde herhangi bir etki göstermediği saptanmıştır.

Febuksostattan kaynaklanan fertilite bozulmasına, teratojenik etkilere ya da fetüs üzerinde zararlara dair hiçbir kanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4.3 katında, sütten kesme indeksinde düşüşün ve yavrularda gelişim geriliğinin eşlik ettiği yüksek doz maternal toksisitesi saptanmıştır. Gebe sıçanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4.3 katında ve gebe tavşanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 13 katında yapılan teratoloji çalışmaları, herhangi bir teratojenik etkiyi ortaya çıkarmamıştır.