5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Prolaktin inhibitörleri
ATC kodu: G02CB03
Kabergolin, güçlü ve uzun süreli bir prolaktin-düşürücü etkiye sahip bir dopaminerjik ergolin türevidir. Hipofiz laktotroflarındaki D2-dopamin reseptörlerini doğrudan uyarmak suretiyle prolaktin sekresyonunu inhibe ederek etkisini gösterir. Kabergolin, sıçanlarda, 3-25 mcg/kg arasındaki oral dozlarda ve in vitro olarak 45 pg/ml'lik bir konsantrasyonda prolaktin sekresyonunu azaltır. Ayrıca, kabergolin serum prolaktin düzeylerini düşüren dozdan daha yüksek oral dozlarda, D2 reseptörünü uyararak santral dopaminerjik etki de oluşturur.
Kabergolinin uzun süreli prolaktin düşürücü etkisi, sıçanlarda oral tek dozdan sonra (yaklaşık t1/2 60 saat) hipofizde görülen total radyoaktivitenin yavaş eliminasyonundan da anlaşıldığı gibi, hedef organda uzun süre kalmasına bağlı olabilir.
Kabergolinin farmakodinamik etkisi, sağlıklı deneklerde, lohusa dönemdeki kadınlarda ve hiperprolaktinemik hastalarda araştırılmıştır. Oral tek doz (0.3-1.5 mg) kabergolin uygulamasından sonra, araştırılan popülasyonların her birinde serum prolaktin düzeylerinde önemli bir düşüş gözlenmiştir. Etki hızlı (uygulamadan 3 saat sonra) ve kalıcıdır (sağlıklı deneklerde ve hiperprolaktinemik hastalarda 7-28 güne kadar ve lohusa dönemindeki kadınlarda 14-21 güne kadar). Prolaktin düşürücü etki, hem etki derecesi hem de etki süresi bakımından dozla ilişkilidir.
Kabergolinin antiprolaktinemik etkisinin dışında kalan diğer endokrin etkilerine ilişkin, hayvan modellerindeki deneysel bulguları onaylayan insandaki mevcut veriler, ilacın, diğer hipofiz hormonları ya da kortizolün bazal sekresyonu üzerinde herhangi bir etki oluşturmadan, çok seçici bir etki gösterdiğini doğrulamıştır. Kabergolinin terapötik etkisiyle ilişkisi olmayan farmakodinamik etkileri, yalnızca kan basıncı düşüşüyle ilgilidir. Tek dozun kabergolinin maksimum hipotansif etkisi, çoğunlukla ilaç alımından sonraki ilk 6 saat içinde meydana gelmektedir ve maksimal düşüş ve sıklığı bakımından dozla ilişkilidir.
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Kabergolinin farmakokinetik ve metabolik profilleri, her iki cinsten sağlıklı gönüllülerde ve hiperprolaktinemik kadın hastalarda incelenmiştir.
Emilim:
Etiketlenmiş bileşimlerin oral olarak kullanılmasından sonra, radyoaktivite gastrointestinal sistem tarafından hızla absorbe edilir ve plazmadaki radyoaktivite 0.5-4 saat arasında doruğa ulaşır.
Dağılım:
In vitro deneyler, 0.1 ila 10 ng/ml'lik konsantrasyonlarda, ilacın %41 ila %42 oranında plazma proteinlere bağlandığını göstermiştir. Gıdalar ile birlikte alınması, kabergolinin emilimini ve dağılımını etkilememiştir. Eliminasyon yarı ömrü esas alındığında, tek doz (37
±8 pg/ml) ve 4 haftalık multipl doz rejimi (101 ± 43 pg/ml) sonrasında elde edilen ortalama pik plazma düzeylerinin de gösterdiği gibi, 4 hafta sonra sabit durum koşullarına ulaşılmalıdır.
Biyotransformasyon:
İdrarda tespit edilen ana metabolit, dozun %4 ila %6'sını oluşturan 6-alil-8(3-karboksi- ergolindir. Tamamı dozun %3'ünden daha düşük oranda, idrarda 3 metabolit daha saptanmıştır. Bu metabolitler, prolaktin sekresyonunu in vitro olarak önlemede, kabergolinden çok daha az etkili olmuştur. Kabergolin biyotransformasyonu, [14C]- kabergolinle tedavi edilen sağlıklı erkek gönüllülerin plazmasında da incelenmiştir: kabergolin biyotransformasyonunun hızlı ve kapsamlı olduğu gösterilmiştir.
Eliminasyon:
Değişmemiş kabergolinin idrarla atılan miktarının düşük olması, radyoaktif olmayan haliyle yapılan çalışmalar ile de doğrulanmıştır. Kabergolinin idrarla atılım oranlarından hesap edilen eliminasyon yan ömrü çok uzundur (radyoimmün analizlerde sağlıklı denekler için 63- 68 saat ve HPLC metodu ile hiperprolaktinemik hastalar için 79-115 saat). Uygulamadan 10
gün sonra, uygulanan radyoaktif HC-kabergolin dozunun yaklaşık %18'si idrarda ve % 72'si feçeste bulunmuştur, idrarda değişmemiş ilaç, dozun % 2 ila % 3'ü olarak bildirilmiştir.
5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri
Organogenez periyodunda 8 mg/kg/gün (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 55 katı) dozuna kadar kabergolin uygulanan farelerde teratojenik etkiler görülmemiş; maternotoksik etkiler gözlenmiştir.
Organogenez periyodu sırasında sıçanlarda 0.012 mg/kg/günlük (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 1/7'si) bir doz; implantasyon sonrası embriyofetal kayıplarda bir artışa sebep olmuştur. Bu kayıplar, kabergolinin sıçanlarda prolaktin inhibe edici özelliklerine bağlı olabilir. Tavşanlarda organogenez periyodu sırasında 0,5 mg/kg/gün günlük dozlarda (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 19 katı) kabergolin vücut ağırlığı kaybı ve yiyecek tüketiminin azalması ile karakterize olan maternotoksisiteye neden olmuştur. Tavşanlarda organogenez periyodu sırasında 4 mg/kg/gün dozlar (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 150 katı) çeşitli malformasyonların oluşumunda bir artışa sebep olmuştur. Ancak, tavşanlardaki başka bir çalışmada, 8 mg/kg/güne kadar olan dozlarda (önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 300 katı) tedavi ile ilişkili malformasyonlar veya embriyotoksisite gözlenmemiştir.