5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu:
Nöroleptikler (antipsikotikler)
ATC-kodu: N05AF01
Etki mekanizması:
Flupentiksol, tiyoksanten grubundan bir nöroleptiktir.
Flupentiksol; iki geometrik izomerin, aktif flupentiksol ve trans(E)-flupentiksolün yaklaşık 1:1 oranında karışımıdır.
Nöroleptiklerin antipsikotik etkisi dopamin reseptörlerini bloke etme etkileriyle ilintilidir, ayrıca 5-HT (5-hidroksitriptamin) reseptörlerini bloke ederek bu etkiye katkıda bulunmaları da olasıdır. Flufenazin in vivo olarak hemen hemen yalnızca dopamin D2 reseptörleri için selektifken, flupentiksol in vitro ve in vivo olarak her iki dopamin D1 ve D2 reseptörüne karşı yüksek afinite gösterir. Atipik antipsikotik olan klozapin de flupentiksol gibi, hem in vitro hem de in vivo olarak D1 ve D2 reseptörlerine eşit afinite göstermektedir.
Flupentiksol, klorprotiksenden, yüksek doz fenotiazinlerden ve klozapinden daha az olmakla birlikte, α1-adrenoreseptörlere ve 5-HT2 reseptörlerine yüksek afinite gösterir, ancak kolinerjik muskarinik reseptörlere afinitesi yoktur. Antihistaminerjik özellikleri çok azdır, α2- adrenoreseptör bloke edici etkisi ise hiç yoktur.
Flupentiksolün nöroleptik (dopamin reseptörlerini bloke edici) aktiviteye ilişkin yapılan bütün davranış çalışmalarında, güçlü bir nöroleptik olduğu kanıtlanmıştır. İn vivo test modellerinde, D2 dopamin bağlanma yerlerine in vitro afinitesi ile günlük oral antipsikotik dozları arasında korelasyon saptanmıştır.
Sıçanlarda görülen perioral hareketler D1 reseptör stimülasyonuna veya D2 reseptör blokajına bağlıdır. Bu hareketler flupentiksol ile engellenebilir. Benzer olarak, maymunlar üzerinde yapılan araştırmalar oral hiperkinezinin daha çok D1 reseptör stimülasyonu ile ilgili olduğunu ve daha az ölçüde de D2 reseptör süpersensitivitesi ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Bu buluş, insanlarda da benzer etkiden (yani, diskinezi) D1 aktivasyonunun sorumlu olabileceği düşüncesini doğurmaktadır. Bu nedenle, D1 reseptörlerinin blokajının avantaj olduğu düşünülebilir.
Flupentiksol farelerde, alkol ve barbitüratların oluşturduğu uyku süresini sadece çok yüksek dozlarda kullanıldığında uzatır. Bu durum, sedatif etkisinin çok zayıf olduğunu gösterir.
Diğer çoğu nöroleptikler gibi, flupentiksol de doza-bağımlı olarak serum prolaktin seviyesini artırır.
Klinik etkililik:
Klinik kullanımda flupentiksol, doza bağlı değişiklik gösteren geniş spektrumlu bir aktivitiye sahiptir.
Düşük dozlarda flupentiksol (1-2 mg/gün) antidepresan, anksiyolitik ve aktive edici özellik gösterir.
Orta dozlarda (3-25 mg/gün) flupentiksol, akut ve kronik psikozların tedavisinde kullanılır. Bu
doz aralığında pratik olarak spesifik olmayan hiç bir sedatif etki göstermez ve şiddetli psikomotor ajitasyonlu hastalarda kullanılmaz. Flupentiksol, halüsinasyonlar, hezeyanlar veya düşünce bozuklukları gibi şizofreninin çekirdek semptomlarını belirgin ölçüde azaltmasının ya da tümüyle elimine etmesinin yanı sıra, disinhibe edici (antiotistik ve aktive edici) ve duygudurumu yükseltici nitelikleri ile, özellikle, apatetik, içine kapanmış, deprese ve motivasyonları düşmüş hastalarda da yararlıdır.
Antipsikotik etki, artan dozla artar. Ayrıca, bir ölçüde sedasyon beklenmelidir. Flupentiksol, bütün doz aralığında belirgin bir anksiyolitik etkiye sahiptir ve yüksek dozlarla
yapılan tedavilerde bile duygudurumu yükseltici ve disinhibe edici etkisi korunur. Yüksek dozla yapılan tedaviler ekstrapiramidal semptomların sıklığını artırmaz.
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:
Aşağıda verilen bilgiler, aktif cis(Z) izomerine aittir.
Emilim:
Oral alımından sonra maksimum serum seviyelerine 4-5 saatte ulaşılmıştır. Oral biyoyararlanımı yaklaşık % 40'dır.
Dağılım:
Görünür dağılım hacmi (Vd)β yaklaşık 14.1 L/kg'dir.
Plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık % 99'dur.
Biyotransformasyon:
Flupentiksol metabolizması üç ana yol üzerinden gerçekleşir: sülfoksidasyon, yan zincir N- dealkilasyonu ve glukuronik asit konjugasyonu. Metabolitlerinin psikofarmakolojik aktivitesi yoktur. Flupentiksol beyin ve diğer dokularda metabolitlerinden daha aktiftir.
Eliminasyon:
Eliminasyon yarılanma ömrü (T1/2β) yaklaşık 35 saattir ve ortalama sistemik klerensi (Kls) yaklaşık 0.29 L/dakikadır.
Flupentiksol başlıca feçesle ve bir miktar da idrarla atılır. İnsanlara trityumla işaretli flupentiksol verildiğinde, eliminasyon tablosu feçes ile atılan miktarın idrara oranla 4 kez fazla olduğunu göstermiştir.
Emziren annelerde flupentiksol anne sütüyle az miktarda atılır. Kadınlarda süt konsantrasyonu/serum konsantrasyonu oranı ortalama 1.3'dür.
Doğrusallık:
Kinetiği doğrusaldır. Kararlı durum plazma seviyelerine yaklaşık 7 günde erişilir. Günde tek doz 5 mg oral flupentiksole karşı gelen ortalama minimum kararlı durum konsantrasyonu yaklaşık
1.7ng/ml (3.9 nmol/L) olarak bulunmuştur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlı hastalar:
Yaşlı hastalarda farmakokinetik araştırmalar yapılmamıştır. Ancak, ilgili tiyoksanten ilacı olan zuklopentiksol için bildirilen farmakokinetik parametreler hastaların yaşından oldukça bağımsızdır.
Böbrek yetmezliği:
Yukarıda verilen eliminasyon özellikleri göz önüne alındığında, azalmış böbrek işlevinin ana ilacın serum seviyeleri üzerinde çok fazla etkisi olmadığı farz edilebilir.
Karaciğer yetmezliği:
Veri yoktur.
Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
Hastalık şiddeti hafif-orta olan şizofreni hastalarında idame tedavisi için 1-3 ng/ml (2-8 nmol/L) minimum (doz alımından hemen önce ölçülen konsantrasyon) serum (plazma) konsantrasyonu önerilir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite:
Flupentiksolün akut toksisitesi düşüktür.
Kronik toksisite :
Yapılan kronik toksisite çalışmalarında, flupentiksolün terapötik kullanımına ilişkin endişe verici bulgulara rastlanmamıştır.
Üreme toksisitesi :
Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir.
Sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, flupentiksol dişi sıçanların gebelik oranını hafif etkilemiştir. Etkiler klinik kullanım sırasında uygulanan dozu aşan dozlarda görülmüştür. Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yapılan hayvan üreme çalışmaları teratojenik etkilere dair kanıt göstermemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda maternal toksisite ile ilişkili dozlarda implantasyon sonrası kayıpta artış/artmış emilim oranları veya nadiren düşükler açısından embriyotoksik etkiler görülmüştür.
Üreme yeteneği/Fertilite
Flupentiksol dahil, konvansiyonel antipsikotiklerin prolaktin seviyesine etkisi olduğu (fertiliteyi olumsuz etkileyecek prolaktin seviyesinde artış) bilinmektedir. İnsanlarda hiperprolaktinemi, galaktore, amenore, libido azalması, erektil disfonksiyon ve ejakülasyon bozukluğu gibi advers olaylar rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların kadın ve/veya erkek cinsel işlevi ve fertilitesi üzerine olumsuz etkisi olabilir.
Eğer klinik olarak anlamlı hiperprolaktinemi, galaktore, amenore veya cinsel işlev bozukluğu oluşursa, doz ayarlaması (eğer mümkünse) veya ilacın sonlandırılması göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavi sonlandırıldığında etkiler geri dönüşümlüdür.
Karsinojenisite :
Flupentiksol, karsinojenik potansiyele sahip değildir.