4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
Monoterapi
FORZİGA, diyet ve egzersiz ile tek başına yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı, intolerans nedeniyle metformin kullanımının uygun olmadığının düşünüldüğü 18 yaş ve üzeri erişkin tip 2 diyabet hastalarında endikedir.
İlave kombinasyon tedavisi
Kan glukoz düzeyini düşürücü diğer tıbbi ürün/ürünlerin (insülin dahil) diyet ve egzersiz ile birlikte kullanımına rağmen, yeterli glisemik kontrol sağlanamadığında, FORZİGA diğer ürün/ürünlere ek olarak, 18 yaş ve üzeri erişkin tip 2 diyabet hastalarında endikedir. (farklı kombinasyonlar hakkında mevcut veriler için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Monoterapi ve ilave kombinasyon tedavisi
Önerilen doz, monoterapi ve insülin dahil diğer glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle ilave kombinasyon tedavisi için günde bir defa 10 mg dapagliflozindir. Dapagliflozin ile insülin veya sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı bir ilaç kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için insülinin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük bir dozu düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).
Uygulama şekli:
FORZİGA günün herhangi bir saatinde yemeklerle birlikte veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Dapagliflozinin etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda etkililik azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ise olasılıkla etkililik gözlenmeyecektir. FORZİGA, orta ile ağır derecede böbrek yetmezliği olan bireyler için (kreatinin klerensi [CrCl] < 60 mL/dk veya tahmini glomerüler filtrasyon oranı [eGFR] < 60 mL/dk/1.73 m2) önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2) .
Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5 mg başlangıç dozu önerilmektedir. İyi tolere edildiği takdirde doz 10 mg'a çıkarılabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Dapagliflozinin 18 yaş altında güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon (≥ 65 yaş):
Genellikle yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlamasının yapılması önerilmemektedir. Böbrek fonksiyonu ve vücut sıvı dengesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). 75 yaş ve üzeri hastalarda terapötik deneyim sınırlı olduğundan, dapagliflozin tedavisinin başlatılması önerilmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Dapagliflozin etkin maddesine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım
Dapagliflozinin etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup orta derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde etkililik azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ise olasılıkla etkililik gözlenmeyecektir (Bkz. Bölüm 4.2). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl < 60 mL/dk veya eGFR < 60 mL/dk/1.73 m2 olan hastalar), plasebo ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerin büyük bir kısmında kreatinin, fosfor ve paratiroit hormonu (PTH) artışı ve hipotansiyon gibi advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Orta ila ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl < 60 mL/dk veya eGFR < 60 mL/dk /1.73 m2 hastalar) FORZİGA kullanımı önerilmemektedir. FORZİGA, ağır derecede böbrek yetmezliğinde (CrCl < 30 mL/dk veya eGFR < 30 mL/dk /1.73 m2 hastalar) ya da son dönem böbrek yetmezliğinde (SDBY) çalışılmamıştır.
Böbrek fonksiyonlarının aşağıda belirtildiği şekilde izlenmesi önerilir:
• Dapagliflozin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviden sonra en az yılda bir defa (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2)
• Böbrek fonksiyonunu düşürebilecek eşzamanlı tıbbi ürünlere başlamadan önce ve başladıktan sonra periyodik olarak
• Orta derecede böbrek yetmezliğine yakın böbrek fonksiyonunda yılda en az 2 ila 4 defa. Eğer böbrek fonksiyonu CrCl < 60 mL/dk veya eGFR < 60 mL/dk/1.73 m2 altına düşerse, dapagliflozin tedavisi kesilmelidir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen deneyim sınırlıdır. Dapagliflozin maruziyeti, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan bireylerde artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Vücut sıvı dengesinin bozulması, hipotansiyon ve/veya elektrolit dengesizlikleri olan hastalarda kullanımı
Dapagliflozin, etki mekanizmasına bağlı olarak, kan basıncındaki orta düzeydeki bir düşüşle ilişkili diürezi artırır (Bkz. Bölüm 5.1) ve bu etki, kan glukoz konsantrasyonları çok yüksek olan bireylerde daha belirgin olabilir.
Dapagliflozin, loop diüretikleri almakta olan (Bkz. Bölüm 4.5) ya da akut hastalıklar nedeniyle vücut sıvı dengesinde bozukluklar olan (örn., gastrointestinal hastalık) hastalar için önerilmemektedir.
Bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalar, anti-hipertansif tedavi almakta olup hipotansiyon öyküsü olan hastalar ya da yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Dapagliflozin almakta olan hastalarda, vücut sıvı dengesini bozabilen araya giren bir başka hastalık durumunda, vücut sıvı dengesinin (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Vücut sıvı dengesinde bozulmaların geliştiği hastalarda, kayıp düzeltilene kadar dapagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).
Diyabetik ketoasidoz
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında, dapagliflozin de dahil olmak üzere SGLT2 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yaşamı tehdit edici olguları ve ölümcül vakaları da içeren nadir diyabetik ketoasidoz (DKA) olguları bildirilmiştir. Bazı olgularda bu durumun ortaya çıkış biçimi atipik olmakta, kan glukozu değerleri 14 mmol/L (250 mg/dl) altında olmak üzere sadece orta düzeyde artış göstermektedir. Daha yüksek dozlarda dapagliflozin ile DKA oluşma olasılığının daha fazla olup olmadığı bilinmemektedir.
Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, aşırı susama, nefes alma güçlüğü, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk ya da uyuklama gibi spesifik olmayan semptomların ortaya çıkması durumunda diyabetik ketoasidoz riski dikkate alınmalıdır. Eğer bu semptomlar ortaya çıkarsa, kan glukozu düzeyinden bağımsız olarak hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.
Hastalarda DKA şüphesi ya da tanısı olduğunda derhal dapagliflozin tedavisi kesilmelidir. Majör cerrahi prosedürler ya da akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Her iki durumda da hastanın durumu stabil hale geldikten sonra dapagliflozin tedavisine yeniden başlanabilir.
Dapagliflozine başlamadan önce, hastanın öyküsündeki ketoasidoza eğilim oluşturabilecek faktörler dikkate alınmalıdır.
DKA açısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar, düşük beta-hücresi fonksiyonu rezervi olan hastaları (örn. düşük C-peptid bulunan tip 2 diyabet hastaları ya da erişkinlerdeki latent otoimmün diyabet (LADA) ya da pankreatit öyküsü olan hastalar), kısıtlı gıda alımı ya da ağır dehidratasyona yol açan koşullara sahip hastaları, insülin dozu azaltılan hastaları ve akut tıbbi hastalıklar, cerrahi ya da alkol kötüye kullanımı nedeniyle insülin gereksinimi artan hastaları içermektedir. Bu hastalarda SGLT2 inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır.
Daha önce SGLT2 inhibitörü tedavisi sırasında DKA oluşan hastalarda, başka bir hızlandırıcı faktör açıkça tanımlanmadığı ve çözümlenmediği sürece yeniden SGLT2 inhibitörü tedavisine başlanması önerilmez. Dapagliflozinin tip 1 diyabet hastalarındaki güvenlilik ve etkililiği ortaya konmamıştır ve dapagliflozin tip 1 diyabet bulunan hastaların tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, tip 1 diyabeti olan hastalar SGLT2 inhibitörleriyle tedavi edildiklerinde DKA'nın daha sık ortaya çıktığını düşündürmektedir.
İdrar yolu enfeksiyonları
24 haftaya kadarki birleştirilmiş analizde idrar yolu enfeksiyonları, plasebo ile karşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin için daha sık bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Piyelonefrit yaygın olmayan sıklıkta ve kontroller ile benzer oranda gözlenmiştir. İdrarla glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinde artış ile ilişkili olabilir; bu nedenle piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında dapagliflozine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.
Yaşlı hastalar
Yaşlı hastalarda böbrek işlev bozukluğunun olma olasılığı ve/veya bu hastaların böbrek fonksiyonlarında değişikliklere neden olabilecek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri (ARB) gibi anti-hipertansif tıbbi ürünlerle tedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. Tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da böbrek fonksiyonu ile ilgili aynı öneriler geçerlidir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve 5.1).
65 yaş ve üzeri bireyler arasında, böbrek işlev bozukluğu veya böbrek yetmezliği ile ilişkili advers reaksiyonlar, plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin ile tedavi edilenlerde daha yüksek bir oranda görülmüştür. Böbrek fonksiyonu ile ilgili olarak en yaygın bildirilen advers reaksiyon, serum kreatinin artışları olup bunların büyük çoğunluğu geçici ve geri dönüşümlü olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).
Yaşlı hastalarda vücut sıvı dengesinin bozulması riski ve diüretiklerle tedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. ≥ 65 yaş bireyler arasında dapagliflozin ile tedavi edilenlerin büyük bir kısmında hacim kaybıyla bağlantılı advers reaksiyonlar görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).
75 yaş ve üzeri hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu popülasyonda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Kalp yetmezliği
NYHA sınıf I-II ile deneyim sınırlıdır ve NYHA sınıf III-IV'te dapagliflozin ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen herhangi bir deneyim bulunmamaktadır.
Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda kullanım
Dapagliflozin ile mesane kanseri arasında bir nedensel ilişki söz konusu olmamakla birlikte (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3), önlem olarak, pioglitazon ile tedavi görmekte olan hastalarda
dapagliflozin önerilmemektedir. Pioglitazona ait eldeki epidemiyolojik veriler, pioglitazon tedavisi gören diyabetik hastalarda mesane kanseri riskinde küçük bir artışa işaret etmektedir.
Hematokrit yükselmesi
Dapagliflozin tedavisi ile birlikte hematokrit yükselmesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8); bu nedenle, halihazırda yüksek hematokrit düzeyi olan bireylerde dikkatli olunmalıdır.
Alt ekstremite ampütasyonları
Bir başka SGLT2 inhibitörüyle yürütülmekte olan uzun süreli klinik çalışmalarda alt ekstremite ampütasyonlarında (esas olarak ayak baş parmağı) bir artış gözlenmiştir. Bunun bir sınıf etkisi oluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabetli hastalar için olduğu gibi, hastalara rutin önleyici ayak bakımı konusunda bilgi verilmesi gerekmektedir.
Çalışılmamış kombinasyonlar
Dapagliflozin, glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) analogları ile kombinasyon halinde çalışılmamıştır.
İdrar laboratuar değerlendirmeleri
Etki mekanizması nedeniyle, FORZİGA almakta olan hastaların idrarlarında glukoz testi pozitif sonuç verecektir.
Laktoz
FORZİGA film kaplı tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Farmakodinamik etkileşimler
Diüretikler
Dapagliflozin; tiazid ve loop diüretiklerin diüretik etkilerine katkıda bulunabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).
İnsülin ve insülin salgılatıcı ilaçlar
İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcı ilaçlar hipoglisemiye neden olur. Bu nedenle, dapagliflozin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskinin azaltılması için insülin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük dozunun kullanılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).
Farmakokinetik etkileşimler
Dapagliflozin metabolizması başlıca UDP glukuronoziltransferaz 1A9 (UGT1A9) aracılı glukuronit konjugasyonu yoluyladır.
İn vitro çalışmalarda dapagliflozin; sitokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4'ü inhibe etmemiş ya da CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu nedenle, dapagliflozinin, bu enzimler tarafından metabolize olan eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini değiştirmesi beklenmemektedir.
Diğer tıbbi ürünlerin dapagliflozin üzerindeki etkisi
Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilen, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmaları, dapagliflozinin farmakokinetiğinin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan ya da simvastatin tarafından değiştirilmediğini göstermektedir.
Dapagliflozin ile rifampisinin (çeşitli aktif taşıyıcı ve ilaç metabolize edici enzimlerin indükleyicisi) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde (EAA) %22'lik bir düşüş gözlenmiş, ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Diğer indükleyicilerle (örneğin; karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik olarak anlamlı bir etki beklenmemektedir.
Dapagliflozin ile mefenamik asidin (UGT1A9 inhibitörü) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde %55'lik bir artış gözlenmiştir; ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.
Dapagliflozinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi
Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilmiş olan, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmalarında, dapagliflozin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan, digoksin (P-gp substratı) ya da varfarin (S-varfarin; CYP2C9 substratı), veya varfarinin INR ile ölçüldüğü üzere antikoagülan etkilerini değiştirmemiştir. Tek doz 20 mg dapagliflozin ile simvastatin (CYP3A4 substratı) kombinasyonu simvastatinin EAA değerinde %19 artış ve simvastatin asidin EAA değerinde %31 artış ile sonuçlanmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit maruziyetlerindeki artışların klinikte anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
1,5-anhidroglusitol (1,5.AG) Tayini ile Etkileşim
SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5- AG ölçümleri güvenilir sonuçlar vermediğinden glisemik kontrolün 1,5-AG tayini ile izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Dapagliflozin ve östrojen/progesteron içeren kontraseptifler arasında, özel bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak, metabolizma verisine göre, dapagliflozinin östrojen/progesteron içeren kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi beklenmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan bayanlarda özel bir önleme gerek yoktur. Hamilelik tespit edildiğinde, dapagliflozin ile tedavi durdurulmalıdır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda dapagliflozin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerindeki çalışmalarda, insanlardaki gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemde gelişme sürecindeki böbreklerde toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bbölüm 5.3). Bu nedenle gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde dapagliflozinin kullanılması önerilmemektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bbkz. Bbölüm kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebelik teşhis edildiğinde dapagliflozin tedavisi durdurulmalıdır.
Laktasyon dönemi
Dapagliflozin ve/veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, dapagliflozin/metabolitlerinin süt ile atıldığını, ayrıca emzirilen yavrularda farmakoloji aracılı etkilerin olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Dapagliflozin, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Dapagliflozinin insanda fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda dapagliflozin, test edilen herhangi bir dozda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
FORZİGA'nın, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamakta ya da ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilmektedir. Dapagliflozin, bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara, hipoglisemi riskine karşı dikkatli olmaları önerilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Plasebo kontrollü 13 çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde
2.360 hasta 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilmiş, 2.295 hastaya plasebo uygulanmıştır.
En sık bildirilen advers reaksiyon hipoglisemi olup; bu etki, her çalışmada kullanılan diğer ilaç tedavisinin tipine bağlı olmuştur. İlave sülfonilüre (SU) ve ilave insülin tedavilerinin uygulandığı çalışmalar hariç olmak üzere, minör hipoglisemi epizodlarının sıklıkları plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur. Sülfonilüre ile kombinasyon tedavilerinde ve insülin ile ilave tedavilerde hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur (Bkz. Aşağıda Hipoglisemi).
Aşağıdaki advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda tespit edilmiştir. Bu advers reaksiyonlardan herhangi birinin dozla bağlantılı olduğu bulunmamıştır.
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Plasebo kontrollü klinik çalışmada ve pazarlama sonrası ortaya çıkan advers reaksiyonlara
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın*: Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar*,b,c, idrar yolu enfeksiyonu*,b,d
Yaygın olmayan**: Mantar enfeksiyonu
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hipoglisemi (SU veya insülin ile birlikte kullanıldığında)b
Yaygın olmayan**: Hacim kaybıb,e, susama hissi**
Seyrek: Diyabetik ketoasidozi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın*: Baş dönmesi
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın olmayan**: Konstipasyon**, ağız kuruluğu**
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntüj
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın*: Sırt ağrısı*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın*: Disüri, poliüri*,f
Yaygın olmayan**: Noktüri**, böbrek fonksiyonlarında bozukluk**,b
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan**: Vulvovajinal pruritis**, genital kaşıntı**
Araştırmalar
Yaygın*: Dislipidemih, hematokrit yükselmesig, renal kreatinin klirensinde azalmab
Yaygın olmayan**: Kanda kreatinin yükselmesi**,b, kanda üre yükselmesi**, kilo verme**
aGlisemik kurtarmadan bağımsız olarak, 24 haftaya kadarki (kısa süreli) veriler b Ek bilgi için aşağıda karşılık gelen bölüme bakınız.
c Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar şunları içerir. Örneğin; ön tanımlı tercih edilen terimler: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, balanit, genital fungal enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyazis, vulvovajinit, balanit kandida, genital kandidiyazis, genital enfeksiyon, erkek genital enfeksiyonu, penil enfeksiyon, vulvit, bakteriyel vajinit, vulval apse.
d Üriner sistem enfeksiyonu bildirilme sıklığına göre sıralanmış şu tercih edilen terimleri içermektedir: üriner sistem enfeksiyonu, sistit, Escherichia üriner sistem enfeksiyonu, genitoüriner sistem enfeksiyonu, piyelonefrit, trigonit, üretrit, böbrek enfeksiyonu ve prostatit. e Hacim kaybı kapsamında şunları içerir, ön tanımlı tercih edilen terimler: dehidratasyon, hipovolemi, hipotansiyon.
f Poliüri şu tercih edilen terimleri içermektedir: pollakiüri, poliüri ve idrar çıkışında artış.
g Hematokritte başlangıca göre ortalama değişiklik 10 mg dapagliflozin için %2.30 karşısında plasebo için -%0.33'tır. Dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen kişilerin %1.3'ünde >%55'lik hematokrit değerleri bildirilirken, plasebo alan kişilerin %0.4'ünde bu düzey bildirilmiştir.
h Plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile başlangıca göre ortalama değişim yüzdesi şu şekilde olmuştur: total kolesterol %0.0'a karşı %2.5; HDL kolesterol % 2.7'ye karşı %6.0; LDL kolesterol -%1.0'a karşı %2.9; trigliseridler -%0.7'ye karşı -%2.7.
i Bakınız Bölüm 4.4
jAdvers reaksyion, pazarlama sonrası gözlem yoluyla tespit edildi. Döküntü, aşağıdaki tercih edilen terimleri içerir, klinik çalışmalardaki sıklığa göre sıralanmıştır: döküntü, yaygınlaşmış döküntü, kaşıntılı döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, döküntü püstüler, döküntü veziküller ve eritemli döküntü. Aktif ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (dapagliflozin, N: 5936, tüm kontrol, N: 3403), döküntü sıklığı sırasıyla dapagliflozin (%1.4) ve tüm kontroller (%1.4) için benzerdi.
*Hastaların ≥ % 2'sinde ve plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastaların ≥ %1'inde ve en az 3 hastada daha raporlanmıştır.
**Araştırıcı tarafından hastaların ≥ %0.2' sinde çalışma tedavisiyle ilişkisi muhtemel, ilişkisi olası ya da ilişkili olarak bildirilmiştir ve plaseboya kıyasla ≥ %1 fazla ve en az 3 fazla kişi dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilmiştir.
Seçili advers reaksiyonların tanımı Hipoglisemi
Hipoglisemi sıklığı her çalışmada kullanılan diğer ilaç tedavisinin tipine bağlı olmuştur.
Monoterapide, metformine ilave ya da sitagliptine ilave (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin çalışmaları için, minör hipoglisemi epizodlarının sıklıkları tedavinin
102.haftasına kadar plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur (< %5). Tüm çalışmalarda majör hipoglisemi olayları yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir ve dapagliflozin ya da plasebo uygulanan gruplar arasında benzer olmuştur. İlave sülfonilüre ve ilave insülin tedavilerinin kullanıldığı çalışmalarda hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur (Bkz. Bölüm 4.5).
Glimepiride ilave tedavi çalışmasında, 24 ve 48. haftalarda minör hipoglisemi epizodları, plasebo ile glimepirid uygulanan kombinasyon grup(sırasıyla %2.1 ve %2.1) ile karşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ile glimepirid kombinasyonu uygulanan grupta daha sık (sırasıyla %6.0 ve %7.9) bildirilmiştir.
İnsüline ilave çalışmasında, majör hipoglisemi epizodları, 24. ve 104. haftalarda 10 mg dapagliflozin ve insülin ile tedavi edilen bireylerin sırasıyla %0.5'i ve %1.0'ı ve 24. ve
104.haftalarda plasebo ve insülin ile tedavi edilen bireylerin %0.5'inde bildirilmiştir. 24. ve
104.haftalarda, minör hipoglisemi epizodları 10 mg dapagliflozin ve insülin alan bireylerin sırasıyla %40.3'ü ve %53.1'i ve plasebo ile insülin alan bireylerin %34.0'ında ve %41.6'sında bildirilmiştir.
24 haftaya kadar olan, metformin ve bir sülfonilüreye ekleme çalışmasında, majör hipoglisemi epizodu bildirilmemiştir. 10 mg dapagliflozine ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %12.8'inde ve plaseboya ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %3.7'sinde minör hipoglisemi epizodları bildirilmiştir.
Vücut sıvı dengesi
Vücut sıvı dengesi ile ilgili reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon bildirimlerini içerir) 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan bireylerin sırasıyla %1.10'unda ve %0.7'sinde bildirilmiştir; ciddi olaylar bireylerin < %0.2'sinde meydana gelmiş olup 10 mg dapagliflozin ve plasebo arasında dengelidir (Bkz. Bölüm 4.4).
Vulvovajinit, balanit ve ilgili genital enfeksiyonlar
Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar, 10 mg dapagliflozin ve plasebo uygulanan bireylerin sırasıyla %5.5'inde ve %0.6'sında bildirilmiştir. Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlar kadınlar
arasında daha sık gözlenmiştir (dapagliflozin ve plasebo için sırasıyla %8.4 ve %1.2) ve geçmiş öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirme olasılığı daha yüksek olmuştur.
İdrar yolu enfeksiyonları
İdrar yolu enfeksiyonları 10 mg dapagliflozin için plaseboya kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %4.7 karşısında %3.5; Bkz. Bölüm 4.4). Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlar kadınlar arasında daha sık gözlenmiştir ve öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirme olasılığı daha yüksek olmuştur.
Kreatinin artışı
Kreatinin artışıyla ilişkili advers reaksiyonlar gruplanmıştır (örn. Renal kreatinin klirensinde azalma, böbrek fonksiyon bozukluğu, kan kreatininde artış ve glomerüler filtrasyon hızında azalma). Bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %3.2 ve %1.8'inde bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan ya da hafif böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (başlangıçta eGFR ≥ 60 mL/dak/1.73m2) bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %1.3 ve %0.8'inde bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, başlangıçta eGFR ≥ 30 ve < 60 mL/dak/1.73m2 hastalarda daha yaygın olmuştur (dapagliflozin 10 mg ile %1.85 ve plasebo ile %9.3).
Böbrek ile ilişkili advers olaylar yaşamış olan hastaların ileri değerlendirmesi bunların çoğunda başlangıca kıyasla ≤ 0.5 mg/dL kreatinin değişiklikleri olduğunu göstermiştir. Kreatinin artışları sürekli tedavi sırasında genellikle geçici ya da tedavi bırakıldıktan sonra geri dönüşlü olmuştur.
Paratiroid hormonu (PTH)
Serum PTH düzeylerinde küçük artışlar gözlenmiş olup başlangıç PTH konsantrasyonu daha yüksek olan bireylerde bu artışlar daha büyük olmuştur. Böbrek fonksiyonu normal olan veya hafif derecede bozuk olan hastalarda kemik mineral yoğunluğu ölçümleri, iki yıllık tedavi döneminde kemik kaybına işaret etmemiştir.
Maligniteler
Klinik çalışmalarda, malign ya da tanımlanmamış tümörleri olan bireylerin genel oranı, dapagliflozin (%1.50) ile plasebo/karşılaştırma ürünü (%1.50) kullananlar arasında benzer olmuştur ve hayvan verilerinde herhangi bir karsinojenisite ya da mutajenisite sinyali olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Farklı organ sistemlerinde ortaya çıkan tümör vakaları ele alındığında, dapagliflozin ile ilişkili genel tümör riskinde artışa neden olmadan dapagliflozin ile ilişkili bağıl risk bazı tümörler için 1'in üzerinde (mesane, prostat, meme), diğerleri için ise 1'in altında olmuştur (kan ve lenfatik, yumurtalık, böbrek yolları). Artan/azalan risk, herhangi bir organ sisteminde istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır. Klinik dışı çalışmalarda tümör bulgularının bulunmayışı ve ayrıca ilk ilaç maruziyeti ile tümör tanısı arasında geçen kısa süre dikkate alındığında, nedensel ilişkinin olası olmadığı kabul edilmektedir. Meme, mesane ve prostat tümörlerinin sayısal dengesizliği değerlendirilirken dikkatli olunması gerektiği için, onay sonrası çalışmalarda bu konuda ilave araştırmalar yapılacaktır.
Özel popülasyonlar
Geriyatrik hastalar (≥ 65 yaş)
65 yaş ve üzeri bireyler arasında böbrek fonksiyon bozukluğu veya yetmezliği ile ilişkili advers reaksiyonlar dapagliflozin uygulananların %7.7'sinde ve plasebo uygulananların %3.8'inde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). En yaygın olarak bildirilen böbrek fonksiyonu ile ilişkili advers reaksiyon serum kreatinin artışıdır. Bu olayların büyük çoğunluğu geçici ve geri
dönüşümlüdür. ≥ 65 yaş bireylerde hacim kaybı, advers reaksiyonlarda en yaygın olarak bildirilen hipotansiyon, dapagliflozin uygulanan bireylerin %1.7'sinde ve plasebo uygulanan bireylerin %0.8'inde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Dapagliflozin, 500 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 50 katı) varan tek oral dozlarda sağlıklı bireylerde herhangi bir toksisite göstermemiştir. Bu bireylerin idrarında,bir süre boyunca dozla ilişkili olarak (500 mg doz için en az 5 gün) tespit edilir glukoz düzeyleri gözlenmiş, dehidratasyon, hipotansiyon ya da elektrolit dengesizliği bildirimi olmamış ve QTc aralığında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. Hipoglisemi insidansı plasebo ile benzer olmuştur. Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylere 2 hafta süreyle 100 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 10 katı) varan günde tek doz rejiminin uygulandığı klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidansı plaseboya göre hafif derecede daha yüksek olmuş ve dozla ilişkili olmadığı görülmüştür. Dehidratasyon, hipotansiyon dahil advers reaksiyonların oranları plasebo ile benzer olmuş, böbrek fonksiyonu biyolojik göstergeleri ve serum elektrolitleri gibi laboratuvar parametrelerinde klinik olarak anlamlı, dozla bağlantılı değişiklikler olmamıştır.
Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun gerektirdiği şekilde uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılması çalışılmamıştır.