5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodik
ATC kodu: G04BD04
Etki mekanizması:
Oksibutinin post-gangliyonik muskarinik reseptörlerde asetilkolinin bir kompetitif antagonisti olarak etki etmekte ve mesane düz kasının gevşemesine yol açmaktadır.
Farmakodinamik Etkiler:
Detrüsör kas instabilitesi veya hiperrefleksi ile karakterize aşırı aktif mesanesi olan hastalarda, sistometrik çalışmalar oksibutininin, maksimum üriner mesane kapasitesini ve ilk detrüsör kontraksiyon hacmini arttırdığını göstermiştir. Dolayısıyla oksibutinin üriner sıkışmayı ve hem inkontinans epizodlarını hem de istemli idrar yapma sıklığını azaltır.
Oksibutinin rasemik bir R- ve S-izomeri (50:50) karışımıdır. Antimuskarinik aktivitesi ağırlıklı olarak R-izomerine dayanmaktadır. Oksibutinin R-izomeri, M2 alt tipiyle (daha çok kalp dokusunda bulunan) kıyaslandığında M1 ve M3 muskarinik alt-tiplerine (bunlar çoğunlukla mesane detrüsör kasında ve parotis bezinde bulunur) daha fazla seçicilik gösterir. Aktif metabolit, N-desetiloksibutinin, in vitro çalışmalardaki oksibutinininkine benzer şekilde insan detrüsör kası üzerine farmakolojik etkinliğe sahiptir ancak oksibutinine nazaran parotis bezine daha fazla bağlanma afinitesi gösterir. Oksibutininin serbest baz formu farmakolojik olarak oksibutinin hidroklorüre denktir.
Klinik etkililik:
Toplam 957 sıkışma üriner inkontinans hastası, KENTERA'nın plasebo, oral oksibutinin ve/veya tolterodin uzun etkili kapsüller ile karşılaştırıldığı üç kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Haftalık inkontinans epizodları, üriner sıklık ve üriner idrar hacmindeki azalmalar değerlendirilmiştir. KENTERA plaseboyla karşılaştırıldığında aşırı aktif mesane semptomlarında istikrarlı iyileşmelere yol açmıştır.
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
KENTERA, 3 ila 4 günlük doz aralığında sürekli salımı korumaya yetecek konsantrasyonda oksibutinine sahiptir. Oksibutinin sağlam ciltten, stratum korneumdan pasif difüzyonla sistemik dolaşıma geçer. KENTERA uygulamasının ardından, oksibutinin plazma konsantrasyonları ortalama 24 ila 48 saat boyunca artar ve maksimum ortalama 3 ila 4ng/ml konsantrasyonlara erişir. Transdermal flasterin ikinci uygulamasında kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır. Dolayısıyla kararlı durum konsantrasyonları 96 saate kadar korunur. Karın, kalça veya uyluktan KENTERA'nın transdermal uygulamasının ardından oksibutinin ve aktif metaboliti N-desetiloksibutininin EAA ve Cmaks farkı klinik olarak anlamlı değildir.
Dağılım:
Oksibutinin sistemik emilim sonrasında geniş ölçüde vücut dokularına dağılır. Dağılım hacmi 5 mg oksibutinin hidroklorürün intravenöz uygulamasından sonra 193 l olarak tahmin edilmiştir.
Metabolizma:
Oral olarak uygulanan oksibutinin esas olarak sitokrom P450 enzim sistemleriyle, özellikle karaciğer ve bağırsak duvarında en çok bulunan CYP3A4 ile metabolize edilir. Metabolitler, farmakolojik olarak inaktif olan fenilsikloheksilglikolik asiti ve farmakolojik olarak aktif olan N-desetiloksibutinini içerir. Oksibutininin transdermal uygulaması, gastrointestinal ve hepatik metabolizma ilk geçişine uğramaz ve N-desetil metabolitinin oluşumu azalır.
Eliminasyon:
Oksibutinin geniş ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir. Uygulanan dozun %0.1'den azı değişmeden idrarla atılır. Ayrıca uygulanan dozun %0.1'den azı N-desetiloksibutinin metaboliti olarak atılır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum hakkında veri bulunmamaktadır.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi veriler, akut toksikoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, lokal toksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir zarar ortaya çıkarmamıştır. Subkutan uygulanan 0.4 mg/kg/gün oksibutinin konsantrasyonunda organ anomalisi oluşumu önemli ölçüde artar, ancak sadece maternal toksisite varlığında bu durum gözlenir. KENTERA yaklaşık 0.08 mg/kg/gün salım yapmaktadır. Ancak, maternal toksisite ve gelişim etkisi arasındaki ilişki bilinmediğinden, insan güvenliğindeki önemi belirlenememektedir. Sıçanlardaki subkutan fertilite çalışmalarında erkeklerde ve dişilerde
etki bildirilmezken fertilite bozulmuştur ve 5 mg/kg'lık NOAEL (gözlenebilen hiçbir advers etki göstermeyen doz) belirlenmiştir.