5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmotik
ATC Kodu: G04B D08
Etki mekanizması:
Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolinerjik-reseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolinerjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M3 alt-tipi olmak üzere muskarinik reseptörler aracılığıyla detrusor düz kasını kasar. İn vitro ve in vivo farmakolojik araştırmalarda, solifenasinin muskarinik M3 alt-tip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, solifenasinin test edilen iyon kanalları ve çeşitli diğer reseptörler için düşük afinite göstermesi ya da hiç afinite göstermemesi yoluyla muskarinik reseptörler için spesifik bir antagonist olduğu gösterilmiştir.
Farmakodinamik etkiler:
Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki solifenasin tedavisi, aşırı aktif mesanesi olan erkek ve kadın hastalarda yürütülen çeşitli çift-kör, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda araştırılmıştır.
Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg'lık solifenasin dozlarının her ikisi de, primer ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Etkinlik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve 12 haftalık bir dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada, etkinliğin en az 12 ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra, tedaviden önce inkontinans (idrar tutamama) şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50'si inkontinans olayları yaşamamış ve buna ek olarak, hastaların %35'inde günde 8 defadan daha düşük olan bir idrara çıkma sıklığı elde edilmiştir. Aşırı aktif mesane semptomlarının tedavisi; aynı zamanda genel sağlık algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fiziksel kısıtlılıklar, sosyal kısıtlılıklar, duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/enerji gibi bazı yaşam kalitesi ölçütleri üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır.
Tedavi süresi 12 hafta olan dört kontrollü Faz 3 araştırmanın sonuçları (toplu veriler)
| Plasebo | Solifenasin | Solifenasin | Tolterodin | |
| Günde 1 kez | Günde 1 kez | Günde 2 kez | ||
| 5 mg | 10 mg | 2 mg | ||
| Miktürisyon sayısı/24 saat | ||||
| Başlangıçtaki ortalama | 11.9 | 12.1 | 11.9 | 12.1 |
| Başlangıca göre ortalama azalma | 1.4 | 2.3 | 2.7 | 1.9 |
| Başlangıca göre % değişiklik | (%12) | (%19) | (%23) | (%16) |
| n | 1138 | 552 | 1158 | 250 |
| p-değeri* | <0.001 | <0.001 | 0.004 | |
| İdrar sıkıştırması olaylarının sayısı/24 saat | ||||
| Başlangıçtaki ortalama | 6.3 | 5.9 | 6.2 | 5.4 |
| Başlangıca göre ortalama azalma | 2.0 | 2.9 | 3.4 | 2.1 |
| Başlangıca göre % değişiklik | (%32) | (%49) | (%55) | (%39) |
| n | 1124 | 548 | 1151 | 250 |
| p-değeri* | <0.001 | <0.001 | 0.031 | |
| İnkontinans olaylarının sayısı/24 saat | ||||
| Başlangıçtaki ortalama | 2.9 | 2.6 | 2.9 | 2.3 |
| Başlangıca göre ortalama azalma | 1.1 | 1.5 | 1.8 | 1.1 |
| Başlangıca göre % değişiklik | (%38) | (%58) | (%62) | (%48) |
| n | 781 | 314 | 778 | 157 |
| p-değeri* | <0.001 | <0.001 | 0.009 | |
| Noktüri olaylarının sayısı/24 saat | ||||
| Başlangıçtaki ortalama | 1.8 | 2.0 | 1.8 | 1.9 |
| Başlangıca göre ortalama azalma | 0.4 | 0.6 | 0.6 | 0.5 |
| Başlangıca göre % değişiklik | (%22) | (%30) | (%33) | (%26) |
| n | 1005 | 494 | 1035 | 232 |
| p-değeri* | 0.025 | <0.001 | 0.199 | |
| Boşaltım hacmi/idrar | ||||
| Başlangıçtaki ortalama | 166 ml | 146 ml | 163 ml | 147 ml |
| Başlangıca göre ortalama azalma | 9 ml | 32 ml | 43 ml | 24 ml |
| Başlangıca göre % değişiklik | (%5) | (%21) | (%26) | (%16) |
| n | 1135 | 552 | 1156 | 250 |
| p-değeri* | <0,001 | <0,001 | <0.001 | |
| Ped sayısı/24 saat | ||||
| Başlangıçtaki ortalama | 3.0 | 2,8 | 2,7 | 2.7 |
| Başlangıca göre ortalama azalma | 0.8 | 1,3 | 1,3 | 1.0 |
| Başlangıca göre % değişiklik | (%27) | (%46) | (%48) | (%37) |
| n | 238 | 236 | 242 | 250 |
| p-değeri* | <0,001 | <0.001 | 0.010 |
Not: Temel araştırmaların 4'ünde solifenasin 10 mg ve plasebo kullanılmıştır. Bu 4 araştırmanın 2 tanesinde ayrıca solifenasin 5 mg da kullanılmış ve araştırmalardan birine günde iki kez uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı araştırmaların her birinde tüm parametreler ve tedavi grupları değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hasta sayıları her bir parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir.
* Plasebo ile eşleştirilmiş karşılaştırma için p-değeri.
5.2. Farmakokinetik özellikleri
Genel özellikler
Emilim:
Solifenasin tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmaktadır. tmaks doza bağımlı değildir. Cmaks ve eğrinin altında kalan alan (EAA), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %90'dır.
Besin alımı, solifenasinin Cmaks'ını ya da EAA'sını etkilemez.
Dağılım:
İntravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 600 L'dir. Esas olarak α1-asit glikoprotein olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (yaklaşık %98).
Biyotransformasyon:
Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıda bulunabilen alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık 9,5 L/saat'tir ve solifenasinin terminal yarılanma ömrü, 45-68 saattir. Oral doz uygulamasından sonra plazmada solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir (4R-hidroksi solifenasin) ve inaktif olan üç metabolit (N-glukuronid, N-oksit ve 4R-hidroksi- N-oksit) tanımlanmıştır.
Eliminasyon:
10mg'lık bir tek [14C-işaretli]-solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70'i idrarda ve %23'ü feçeste saptanmıştır. İdrarda, radyoaktivitenin yaklaşık %11'i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18'i N-oksit metaboliti olarak, %9'u 4R-hidroksi-N-oksit metaboliti olarak ve %8'i 4R-hidroksi metaboliti (aktif metabolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4R-hidroksi metaboliti tespit edilmiştir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki EAA ve Cmaks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediği belirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi ≤ 30 ml/dakika), Cmaks'daki yaklaşık %30 artış, EAA'de %100'den fazla artış ve t1/2'de %60'dan fazla artış ile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu gözlenmiştir.
Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) Cmaks etkilenmemiş, EAA %60 oranında artmış ve t1/2 iki katına çıkmıştır. Solifenasinin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Yaş:
Hastanın yaşına göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. Tmaks olarak ifade edilen ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. Cmax, EAA ve ve terminal yarılanma ömrü yaşlı bireylerde %20 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafif farklılıklar, klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Solifenasinin çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetiği saptanmamıştır.
Cinsiyet:
Solifenasinin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmez.
Irk:
Solifenasinin farmakokinetiği ırktan etkilenmez.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, fertilite, embriyofötal gelişme, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel araştırmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir. Farelerde yapılan bir pre ve postnatal gelişim araştırmasında, laktasyon sırasında anneye uygulanan solifenasin tedavisi doza bağımlı olarak daha düşük bir postpartum hayatta kalma oranına, yavru ağırlığında azalmaya ve klinik açıdan anlamlı düzeylerde daha yavaş fiziksel gelişime neden olmuştur. Doğumlarından 10 gün sonra tedavi edilen jüvenil fareler, yetişkin farelere göre daha yüksek maruziyet ve daha ciddi toksisite göstermişlerdir.