5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grubu : Diğer antibakteriyeller
ATC kodu : J01XX08
Etki mekanizması
Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri
enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.
Linezolid'in in vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir.Linezolid
bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla
inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç
beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23S altbirimine bağlanarak,
bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S
başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.
Linezolidin Staphylococcus aureus için postantibiyotik etkisi (PAE) yaklaşık olarak 2 saattir.
Hayvan modellerinde Staphylococcus aureus ve Streptococcus pneumoniae için ölçüldüğünde
in vivo PAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtar
19 / 29
farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyon
konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.
Duyarlılık
Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara
karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşların
çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.
Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de klinik
enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur:
Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:
Enterococcus faecium*
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus*
Koagülaz negatif Stafilokoklar
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Grup C Streptokoklar
Grup G Streptokoklar
Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus suşları
Dirençli Bakteriler
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria suşları
Enterobactericeae
Pseudomonas suşları
*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.
20 / 29
Linezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae'ya karşı bazı in
vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.
Direnç
Çapraz direnç
Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla
(metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- ve eritromisin-
dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çok
diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.
Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.
Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu
hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide direnç
enterokok, Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilakok'de rapor edilmiştir. Bu
genellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ile
ilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zaman
enfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.
Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar
Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni,
komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağı
bilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için
yeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) ve
vankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarak
değerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin için
sırasıyla % 89.3 (134/150) ve % 84.5 (60/71)'dir (% 95 CI: -4.9, 14.6).
5.2. Farmakokinetik Özellikler
Genel özellikler:
LYNOZİD temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler
oluşturmak için metabolize edilir.
21 / 29
Emilim
Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma
konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık
%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yolla
verilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim film
tablette gerçekleşen emilime benzerdir.
Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma
linezolidin C ve C değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15.1 [2.5] mg/l ve 3.68 [2.68]
maks min
mg/l olarak belirlenmiştir.
Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben C ve C
maks min
değerleri sırasıyla 21.2 [5.8] mg/l ve 6.15 [2.94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durum
dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.
Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek
yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçen
süre 1.5 saatten 2.2 saate uzar ve C yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da total
maks
maruz kalma ölçütü olan EAA (0-∞) benzerdir.
Dağılım
Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50
litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondan
bağımsızdır.
Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan
alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göre
sırasıyla 1.2:1.0 ve 0.55:1.0'dır. Kararlı durum C 'da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğer
maks
alveol hücrelerindeki oran ise 4.5:1.0 ve 0.15:1.0'dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame
olmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre
serebrosipinal sıvıdaki C değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0.7:1.0'dır.
maks
İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça
dağıldığını göstermektedir.
22 / 29
Biyotransformasyon
Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas
olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit
metaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin
metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna
inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör
inaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.
Eliminasyon
Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.
Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun
gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşük
olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüne
yansımamaktadır.
Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586, %10'u
PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk)
ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık
%6'sı PNU-142586 ve %3'ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalama
yarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum
Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir.
Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha
düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür ve
eliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.
Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik
parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
23 / 29
Yetişkilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması
(Standart Deviasyon)
Linezolid C C T EAA* t CL
maks min maks 1/2
dozları µg/mL µg/mL saat µg · saat mL/dk
saat/mL
600 mg tablet
tek doz 12.70 -- 1.28 91.40 4.26 127
(3.96) (0.66) (39.30) (1.65) (48)
12 saatte bir 21.20 6.15 1.03 138.00 5.40 80
(5.78) (2.94) (0.62) (42.10) (2.06) (29)
600 mg IV Enfüzyon Solüsyonu ‡
tek doz 12.90 -- 0.50 80.20 4.40 138
(1.60) (0.10) (33.30) (2.40) (39)
12 saatte bir 15.10 3.68 0.51 89.70 4.80 123
(2.52) (2.36) (0.03) (31.00) (1.70) (40)
600 mg oral süspansiyon
tek doz 11.00 -- 0.97 80.80 4.60 141
(2.76) (0.88) (35.10) (1.71) (45)
* Tek doz için EAA = EAA ; çoklu doz için = EAA
0-(∞) 0-[tgr]
‡ Veri dozu 625 mg'a göre normalize edilmiştir, IV doz 0.5 saat'lik enfüzyonla verilmiştir.
C = maksimum plazma konsantrasyonu; C = minimum plazma konsantrasyonu; T =
maks min maks
C 'a ulaşma süresi; EAA= konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan; t = eliminasyon
maks ½
yarılanma ömrü; CL= sistemik klerens
Hastalardaki karakteristik özellikler
Geriyatrik hastalar:
Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu
nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Pediyatrik hastalar:
24 / 29
Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili
yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkili
dozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara
göre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut
ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş
ilerledikçe azalır.
1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama,
erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.
1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde)
yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg
verilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.
Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamın
ilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.
Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından
erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulanan
adolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.
12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan
pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omurilik
sıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötik
konsantrasyonlar BOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle,
santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolid
kullanılması önerilmemektedir.
Kadın hastalar:
Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut
ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlarda
daha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununla
birlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklı
olmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerin
25 / 29
üzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekli
değildir.
Böbrek yetmezliği:
600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak)
hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artış
olmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin ana
metabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normal
böbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda
gözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bile
metabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.
Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç
günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrek
fonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyeleri
etkilenmemiştir.
Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı
saptanmamıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Linezolid PNU-142300 ve PNU-142586' nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer
yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddi
karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiği
değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize
olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi
beklenmez.
Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması
önerilmemektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların
fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda bu
etkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse
tamamında linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir.
26 / 29
Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre
hipertrofisi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının
olgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite
etkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal
hipertrofi gözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler
belirgin olmuştur.
Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4
katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir.
Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların
ölümü dahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde
sternal varyasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda,
beklenen klinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır.
Fetüs vücut ağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında
azalma ve hafif matürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir.
Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon
öncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,
fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde beklenen insan maruziyetinden
0.06 kat düşük maruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığı
artışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün,
antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.
Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen
konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.
Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.
6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik
sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatik
sinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyinde
gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonla
sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulaması
ardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonu
belirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan bir
ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilen
27 / 29
spontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur ve
yaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.
Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik
öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlar
açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde kısa süreli doz
uygulaması ve genotoksisitenin bulunmaması ışığında, karsinojenisite / onkojenisite
çalışmaları yapılmamıştır.