5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ 5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup:
Levodopa ve dekarboksilaz inhibitörleri
ATC kodu: N04BA02
MADOPAR HBS anti-parkinson bir ajandır. Levodopa dopaminin metabolik öncüsüdür. Dopamin, Parkinson hastalarının striatumunda, pallidumunda ve substantia nigrasında (siyah madde) ciddi şekilde tükenmiştir ve levodopa kullanımının bu merkezlerde bulunan dopamin düzeyini artırdığı düşünülmektedir. Ancak, dopa dekarboksilaz enzimi tarafından levodopanın dopamine dönüştürülmesi de ekstraserebral dokularda gerçekleşir. Sonuç olarak tam terapötik etki elde edilemeyebilir ve yan etkiler meydana gelebilir.
Levodopayla birlikte levodopanın ekstraserebral dekarboksilasyonunu bloke eden periferal dekarboksilaz inhibitörünün eklenmesinin önemli avantajları vardır; bunlar azalmış gastro- intestinal istenmeyen etkiler, tedavinin başlangıcında daha hızlı cevap alınması ve doz rejiminin daha basit olmasıdır. MADOPAR HBS levodopa ve benserazit'in 4:1 oranında kombinasyonudur. Klinik çalışmalarda ve terapötik kullanımda bu oranın en iyi sonuçları sağladığı gösterilmiştir.
Her replasman tedavisi gibi, MADOPAR HBS ile uzun süreli tedavi gerekli olacaktır.
5.2Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
MADOPAR HBS kontrollü ve daha uzun süreli salım yapar ama pik plazma konsantrasyonları standart MADOPAR'a ya da levodopanın diğer konvansiyonel formülasyonlarına göre daha düşüktür.
Emilim:
MADOPAR HBS'nin aktif maddeleri midede yavaşça serbest bırakılır ve uygulamadan 3 saat kadar sonra levodopanın maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Levodopanın plazma konsantrasyon-zaman eğrisi standart MADOPAR'dan daha uzun 'yarılanma ömrü' (maksimum plazma konsantrasyonunun yarısına eşit ya da yarısından daha yüksek bir zaman aralığı) gösterir ki bu belirgin kontrollü salınım özelliklerini işaret eder. MADOPAR HBS'nin biyoyararlanımı standart MADOPAR'ın % 60'ıdır ve besinlerden etkilenmez. Levodopanın maksimum plazma konsantrasyonu gıda alımından etkilenmez ancak MADOPAR HBS'nin postprandial uygulamasından sonra daha geç (5 saat) görülür.
Antiasitlerin MADOPAR HBS ile birlikte verilmesi levodopa emilimini %32 azaltır.
Dağılım:
Levodopa kan-beyin engelini doyurulabilir bir transport sistemi ile geçer. Plazma proteinlerine bağlanmaz. Levodopa'nın tersine, benserazid terapötik dozlarda kan-beyin engelini geçmez. Başlıca böbrek, akciğer, ince barsak ve karaciğerde toplanır.
Biyotransformasyon:
Levodopa iki ana yol (dekarboksilasyon ve O-metilasyon) ve iki küçük yolla (transaminasyon ve oksidasyon) ile metabolize olur.
Aromatik aminoasit dekarboksilaz, levodopayı dopamine çevirir. Bu yolun başlıca ürünü homovanilik asit ve dihidroksifenilasetik asittir. Katekol-O-metil transferaz (KOMT), levodopayı 3-O-metildopaya metilleştirir. Bu ana plazma metabolitinin 15 saatlik eliminasyon yarı-ömrü vardır ve terapötik dozda MADOPAR HBS alan hastalarda bu hızlanır.
Benserazid ile birlikte uygulandığında levodopa'nın azalmış periferik dekarboksilasyonu, levodopa ve 3-O-metildopanın plazma seviyelerinin artışı ve katekolamin (dopamin, noradrenalin) ve fenolkarboksilik asidin (homovanilik asit ve dihidroksifenilasetik asit) plazma seviyelerinin azalması olarak yansır. Benserazid, barsak mukozası ve karaciğerde trihidroksibenzilhidrazine hidroksillenir. Bu metabolit aromatik aminoasit dekarboksilazın güçlü bir inhibitörüdür.
Eliminasyon:
Periferik dekarboksilaz inhibitörü benserazitin varlığında, levodopanın eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 1.5 saattir. Parkinson hastalığı olan yaşlılarda (65-78 yaş), eliminasyon yarı-ömrü biraz (yaklaşık olarak %25) daha uzundur. Levodopa'nın plazmadan klerensi yaklaşık 430 mL/dak'dır.
Benserazid hemen hemen tümüyle metabolize olarak elimine olur. Metabolitler esas olarak idrarla (%64) ve çok az da feçesle (%24) atılırlar.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Veri bulunmamaktadır.