4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
MİDİZOL, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.
MİDİZOL, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.
MİDİZOL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.
4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
MİDİZOL sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.
MİDİZOL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.
MİDİZOL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:
Eşzamanlı faz:
MİDİZOL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m2 dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Doz azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşulların tümü sağlanır ise, MİDİZOL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:
-mutlak nötrofil sayısı ≥ 1.5 x 109 /l;
-trombosit sayısı ≥ 100 x 109 /l;
-ortak toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite ≤ evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).
Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki MİDİZOL dozuna, Tablo 1'de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göre ara verilmeli veya doz kesilmelidir.
Tablo 1 Eşzamanlı MİDİZOL ve Radyoterapi Sırasında MİDİZOL Dozuna
Ara Verilmesi veya Dozun Kesilmesi
| Toksisite | TMZ Dozuna Ara Verilira | TMZ Dozu Kesilir |
| Mutlak Nötrofil Sayısı | ≥0.5 ve <1.5 x 109/l | <0.5 x 109/l |
| Trombosit Sayısı | ≥10 ve <100 x 109/l | <10 x 109/l |
| CTC Hematolojik-Olmayan | ||
| Toksisite (alopesi, bulantı | CTC Evre 2 | CTC Evre 3 veya 4 |
| ve kusma dışında) | ||
a:Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı ≥1.5 x 109/l; trombosit sayısı ≥100 x 109/l; CTC hematolojik olmayan toksisite ≤ evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).
TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri
Adjuvan Faz
MİDİZOL + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, MİDİZOL adjuvan tedavi olarak 6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür için CTC hematolojik-olmayan toksisite evre ≤ 2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlak nötrofil sayısı (ANC) ≥ 1.5 x 109/l ve trombosit sayısı ≥ 100 x 109/l ise doz 200 mg/m2'ye yükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisite oluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m2 olarak kalır. Adjuvan faz sırasındaki doz azaltmaları Tablo 2 ve 3'e göre uygulanmalıdır.
Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk MİDİZOL dozundan 21 gün sonra). MİDİZOL dozu Tablo 3'e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.
Tablo 2 Adjuvan Tedavi için MİDİZOL Dozu Düzeyleri
| Doz Düzeyi | Doz (mg/m2/gün) | Notlar |
| -1 | 100 | Önceki toksisite için doz azaltılır |
| 0 | 150 | 1. kürdeki doz |
| 1 | 200 | Toksisite yoksa 2-6. kürlerdeki doz |
Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında MİDİZOL Dozunun Azaltılması ve
Kesilmesi
| Toksisite | TMZ 1 Doz Düzeyi Azaltılıra | TMZ Kesilir |
| Mutlak Nötrofil Sayısı | <1.0 x 109/L | b |
| Trombosit Sayısı | <50 x 109/L | b |
| CTC Hematolojik Olmayan | ||
| Toksisite (alopesi, bulantı, kusma | CTC Evre 3 | CTC Evre 4b |
| dışında) | ||
a:TMZ doz düzeyleri Tablo 2'te sıralanmıştır.
b:Doz 100 mg/m2'ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite gerçekleşiyorsa veya dozun azaltılmasından sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.
TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri
Rekürran veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar: MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden kemoterapi uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m2 olup ikinci kürde eğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m2'ye yükseltilir. Sonraki kürün birinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1.5 x 109/l'ye eşit veya bundan büyük olması ve trombosit sayısının 100 x 109/l'ye eşit veya bundan büyük olması gerekir. MİDİZOL için toksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve platelet sayılarına göre yapılması gerekmektedir.
Rekürran veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar: Üç yaş ve daha büyük hastalarda MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2'ye yükseltilmelidir.
Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuvar parametreleri: İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuvar parametrelerinin mevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) >1.5 x 109/L ve trombosit ≥ 100 x 109/L. 22. günde (ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalıdır ve mutlak nötrofil sayısı 1.5 x 109/L ve trombosit sayısı 100 x 109/L'nin üzerine çıkana dek haftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü sırasında mutlak nötrofil sayısı < 1.0 x 109/L veya trombosit sayısı < 50 x 109/L altına düşerse, takip eden kürde doz düzeyi bir basamak (50 mg/m2) azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları, 100 mg/m2, 150 mg/m2 ve 200 mg/m2'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m2'dir.
Uygulama şekli:
Kapsüller oral yolla alınmalıdır. MİDİZOL verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.
• MİDİZOL aç karnına alınmalıdır (yemekten en az bir saat önce).
• Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.
• Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.
• Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.
• Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım:
Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.
Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda MİDİZOL uygulanmasına ilişkin veriler mevcut değildir. Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerek duyulmamaktadır. Ancak, MİDİZOL bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
3 yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Geriyatrik popülasyon:
19-78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 yaş üstündeki yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalarda MİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.
4.3Kontrendikasyonlar
MİDİZOL,
- Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı,
- Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,
- Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).
4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Pneumocystis jirovecii pnömonisi
Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eşzamanlı temozolomid ve radyoterapi alan hastaların Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahip oldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eşzamanlı
MİDİZOL ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için profilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre ≤ 1'e gerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.
Temozolomidin daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda, PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar, doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazon veya diğer steroidlerle birlikte temozolomid kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.
Hepatotoksisite
Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadan önce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42 günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarında tekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri saptanan hastalarda hekimler tedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomid tedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.
Maligniteler
Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Antiemetik tedavi
Bulantı ve kusma MİDİZOL tedavisiyle birlikte çok yaygın şekilde görülür. MİDİZOL uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:
Eşzamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.
Rekürran veya progresif malign glioması olan hastalar:
Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi gerekebilir.
Laboratuvar parametreleri:
MİDİZOL ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazı vakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyle ilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedaviden önce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS ≥ 1.5 x 109/l ve trombosit sayısı ≥ 100 x 109/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde
tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1.5 x 109/l'nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 109/l'nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1.0 x 109/l'nin altına veya trombosit sayısı 50 x 109/l'nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m2, 150 mg/m2 ve 200 mg/m2'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m2'dir.
Pediyatrik kullanım:
3 yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1). 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.
Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş üzeri):
Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda MİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Erkek hastalar:
MİDİZOL ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonraki 6. aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye alması önerilir (bkz. Bölüm 4.6).
Diğer:
MİDİZOL her dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
MİDİZOL 132.8 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte temozolomid uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC) maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.
Temozolomid yemekle birlikte kullanıldığında Cmaks'da %33'lük azalma ve EAA'da %9'luk azalma görülmüştür. Cmaks'daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden, MİDİZOL yemekle birlikte kullanılmamalıdır.
Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, H2 reseptör antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomid klerensinde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.
Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerde metabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).
MİDİZOL ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
4.6Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, MİDİZOL kullanımı sırasında gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir.
Gebelik dönemi
MİDİZOL'ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m2 temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veya fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). MİDİZOL, gebe kadınlara verilmemelidir. Gebelikte kullanılması düşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi
MİDİZOL'ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden MİDİZOL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/ fertilite
Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Erkek fertilitesi
Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle temozolomid ile tedavi edilen erkeklere son dozu aldıktan sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve temozolomid tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.
4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
MİDİZOL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).
4.8İstenmeyen etkiler Klinik çalışma deneyimi
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme için radyoterapi (RT) ile birlikte veya radyoterapiden sonra monoterapi olarak ya da nüks eden veya ilerleyen gliomalı hastalarda monoterapi şeklinde temozolomid ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen çok yaygın istenmeyen reaksiyonlar olmuştur: bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı ve yorgunluk. Monoterapi alan yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda konvülsiyonlar çok yaygın olarak bildirilmiştir. Radyoterapi ile eş zamanlı olarak ve monoterapi şeklinde temozolomid alan yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda ve nüks eden gliomalı hastalarda döküntü çok yaygın olarak bildirilmiştir. Her iki endikasyonda hematolojik istenmeyen reaksiyonların çoğu yaygın veya çok yaygın biçimde rapor edilmiştir (Tablo 4 ve 5); her bir tablodan sonra Evre 3-4 laboratuvar bulgularının sıklığı sunulmaktadır.
Tablolarda istenmeyen etkiler Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:
Tablo 4'te yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda eşzamanlı ve monoterapi tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar verilmektedir.
Tablo 4: Yeni tanı konmuş glioblastoma multiformeli hastalarda eşzamanlı ve monoterapi
tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan olaylar
| Sistem Organ Sınıfı | TMZ + eş zamanlı radyoterapi | TMZ monoterapisi | ||||
| n= 288* | n=244 | |||||
| Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | ||||||
| Yaygın | Enfeksiyon, | kandidiyaz | oral, herpes | Kandidiyazis oral, enfeksiyon | ||
| simplex, farenjit, yara enfeksiyonu | ||||||
| Yaygın olmayan | Herpes simplex, herpes zoster, | |||||
| influenza-benzeri semptomlar | ||||||
| Kan ve lenf sistemi hastalıkları | ||||||
| Yaygın | Lökopeni, | lenfopeni, | nötropeni, | Anemi, | febril | nötropeni, |
| trombositopeni | lökopeni, trombositopeni | |||||
| Yaygın olmayan | Anemi, febril nötropeni | Lenfopeni, peteşi | ||||
| Endokrin hastalıklar | ||||||
| Yaygın olmayan | Cushingoid | Cushingoid | ||||
| Metabolizma ve beslenme hastalıkları | ||||||
| Çok yaygın | Anoreksi | Anoreksi | ||||
| Yaygın | Hiperglisemi, kilo kaybı | Kilo kaybı | ||||
| Yaygın olmayan | Hipokalemi, alkali fosfataz artışı, kilo | Hiperglisemi, kilo artışı | |||||||||
| artışı | |||||||||||
| Psikiyatrik hastalıklar | |||||||||||
| Yaygın | Anksiyete, | emosyonel | labilite, | Anksiyete, | depresyon, | ||||||
| uykusuzluk | emosyonel labilite, uykusuzluk | ||||||||||
| Yaygın olmayan | Ajitasyon, | apati, | davranış | bozukluğu, | Halüsinasyon, amnezi | ||||||
| depresyon, halüsinasyon | |||||||||||
| Sinir sistemi hastalıkları | |||||||||||
| Çok yaygın | Baş ağrısı | Baş ağrısı, konvülsiyonlar | |||||||||
| Yaygın | Afazi, denge bozukluğu, | konsantrasyon | Afazi, | denge | bozukluğu, | ||||||
| bozukluğu, | konfüzyon, | bilinç | halinde | konsantrasyon | bozukluğu, | ||||||
| azalma, | konvülsiyonlar, | hafıza | konfüzyon, disfazi, hemiparezi, | ||||||||
| bozukluğu, nöropati, parestezi, uyku hali, | hafıza | bozukluğu, | nörolojik | ||||||||
| konuşma bozukluğu, tremor, baş dönmesi | bozukluk | (NOS), | nöropati, | ||||||||
| periferik | nöropati, | parestezi, | |||||||||
| uyku hali, konuşma bozukluğu, | |||||||||||
| tremor, baş dönmesi | |||||||||||
| Yaygın olmayan | Ataksi, bilişsel bozukluk, disfazi, | Ataksi, | koordinasyon | ||||||||
| ekstrapiramidal | bozukluk, | yürüyüş | anormalliği, | yürüyüş | |||||||
| anormalliği, | hemiparezi, | hiperestezi, | anormalliği, | hemipleji, | |||||||
| hipoestezi, | nörolojik bozukluk | (NOS), | hiperestezi, duyusal bozukluk | ||||||||
| periferik nöropati, status epilepticus | |||||||||||
| Göz hastalıkları | |||||||||||
| Yaygın | Bulanık görme | Bulanık görme, diplopi, görme | |||||||||
| alanı defekti | |||||||||||
| Yaygın olmayan | Göz ağrısı, hemianopi, görme bozukluğu, | Göz | ağrısı, | göz | kuruluğu, | ||||||
| görme keskinliğinde azalma, görme alanı | görme keskinliğinde azalma | ||||||||||
| defekti | |||||||||||
| Kulak ve iç kulak hastalıkları | |||||||||||
| Yaygın | İşitme bozukluğu | İşitme bozukluğu, tinnitus | |||||||||
| Yaygın olmayan | Kulak ağrısı, hiperakuzi, tinnitus, otitis | Sağırlık, kulak ağrısı, vertigo | |||||||||
| media | |||||||||||
| Kardiyak hastalıklar | |||||||||||
| Yaygın olmayan | Çarpıntı | ||||||||||
| Vasküler hastalıklar | |||||||||||
| Yaygın | Ödem, bacak ödemi, hemoraji | Bacak | ödemi, | hemoraji, derin | |||||||
| ven trombozu | |||||||||||
| Yaygın olmayan | Hipertansiyon, serebral hemoraji | Ödem, | periferik | ödem, | |||||||
| pulmoner embolizm | |||||||||||
| Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | |||||||||||
| Yaygın | Öksürük, dispne | Öksürük, dispne | |||||||||
| Yaygın olmayan | Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, | Pnömoni, sinüzit, üst solunum | |||||||||
| nazal konjesyon | yolu enfeksiyonu, bronşit | ||||||||||
| 9 / 19 |
Gastrointestinal hastalıklar
| Çok yaygın | Konstipasyon, bulantı, kusma | Konstipasyon, bulantı, kusma | |||||||
| Yaygın | Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, disfaji, | Diyare, dispepsi, disfaji, | ağız | ||||||
| stomatit | kuruluğu, stomatit | ||||||||
| Yaygın olmayan | Abdominal | distansiyon, | fekal | ||||||
| inkontinans, | gastrointestinal | ||||||||
| bozukluk (NOS), gastroenterit, | |||||||||
| hemoroid | |||||||||
| Deri ve deri altı doku hastalıkları | |||||||||
| Çok yaygın | Alopesi, döküntü | Alopesi, döküntü | |||||||
| Yaygın | Dermatit, deri kuruluğu, eritem, pruritus | Deri kuruluğu, pruritus | |||||||
| Yaygın olmayan | Fotosensitivite | reaksiyonu, | anormal | Eritem, anormal pigmentasyon, | |||||
| pigmentasyon, deri soyulması | terlemede artış | ||||||||
| Kas iskelet ve bağ dokusu hastalıkları | |||||||||
| Yaygın | Artralji, kas güçsüzlüğü | Artralji, | kas iskelet | ağrısı, | |||||
| miyalji, kas güçsüzlüğü | |||||||||
| Yaygın olmayan | Sırt ağrısı, kas iskelet ağrısı, miyalji, | Sırt ağrısı, miyopati | |||||||
| miyopati | |||||||||
| Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | |||||||||
| Yaygın | Sık idrara gitme, üriner inkontinans | Üriner inkontinans | |||||||
| Yaygın olmayan | Dizüri | ||||||||
| Üreme sistemi ve meme hastalıkları | |||||||||
| Yaygın olmayan | İmpotans | Amenore, | meme | ağrısı, | |||||
| menoraji, | vajinal | hemoraji, | |||||||
| vajinit | |||||||||
| Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | |||||||||
| Çok yaygın | Halsizlik (yorgunluk) | Halsizlik (yorgunluk) | |||||||
| Yaygın | Ateş, ağrı, alerjik reaksiyon, radyasyon | Ateş, ağrı, | alerjik | reaksiyon, | |||||
| hasarı, yüz ödemi, tat duyusu bozukluğu | radyasyon | hasarı, | tat | duyusu | |||||
| bozukluğu | |||||||||
| Yaygın olmayan | Yüz kızarması, sıcak basması, asteni, | Asteni, | mevcut | durumda | |||||
| mevcut durumda ağırlaşma, rigor, dilde | ağırlaşma, | ağrı, | rigor, | diş | |||||
| renk değişimi, parosmi, susama | bozukluğu, yüz ödemi | ||||||||
| Araştırmalar | |||||||||
| Yaygın | ALT artışı | ALT artışı | |||||||
| Yaygın olmayan | Gamma GT artışı, hepatik enzimlerde | ||||||||
| artış, AST artışı | |||||||||
*Yalnızca radyoterapi koluna randomize edilmiş olan bir hasta, temozolomid ve radyoterapi tedavisi almıştır.
Laboratuvar sonuçları:
Temozolomid dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosüpresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eşzamanlı ve monoterapi tedavi fazları için laboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların %8'inde gözlenmiştir. Trombositopenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri temozolomid alan hastaların % 14'ünde gözlenmiştir.
Rekürran veya progresif malign gliomalı hastalar:
Klinik çalışmalarda en sık görülen tedaviye bağlı istenmeyen etkiler gastrointestinal bozukluklar olup özel olarak bulantı (% 43) ve kusmadır (% 36). Bu etkiler genellikle evre 1 veya 2 düzeyinde olup (24 saatte 0-5 kusma episodu) ya kendini sınırlayan ya da standart antiemetik tedavi ile kolayca kontrol altına alınabilen etkilerdi. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı % 4'tür.
Tablo 5'te rekürran ya da progresif malign gliomanın incelendiği klinik çalışmalarda ve temozolomidin pazara sunulmasından sonra rapor edilen advers reaksiyonlar sunulmaktadır.
Tablo 5. Rekürran ya da progresif malign glioması olan hastalarda advers reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
| Seyrek | PCP dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar | |
| Kan ve lenf sistemi hastalıkları | ||
| Çok yaygın | Nötropeni ya da lenfopeni (Evre 3-4) | |
| Trombositopeni (Evre 3-4) | ||
| Yaygın olmayan | Pansitopeni, anemi (Evre 3-4), lökopeni | |
| Metabolizma ve beslenme hastalıkları | ||
| Çok yaygın | Anoreksi | |
| Yaygın | Kilo kaybı | |
| Sinir sistemi hastalıkları | ||
| Çok yaygın | Baş ağrısı | |
| Yaygın | Uyku hali, baş dönmesi, parestezi | |
| Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | ||
| Yaygın | Dispne | |
| Gastrointestinal hastalıklar | ||
| Çok yaygın | Kusma, mide bulantısı, konstipasyon | |
| Yaygın | Diyare, abdominal ağrı, dispepsi | |
| Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||
| Yaygın | Deri döküntüsü, prurit, alopesi | |
| Çok seyrek | Eritema multiforme, eritroderm, ürtiker, | |
| eksantem | ||
| Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | ||
| Çok yaygın | Yorgunluk | |
| Yaygın | Ateş, asteni, rigor, kırıklık, ağrı, tat |
| duyusunda anormallik | |
| Çok seyrek | Anafilaksi de dahil olmak üzere alerjik |
| reaksiyonlar, anjiyoödem | |
Laboratuvar sonuçları:
Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla %19 ve %17'sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla %8 ve %4'ünde
temozolomid tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir. Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve
28.günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanama riskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.
Cinsiyet:
Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük mutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 500 hücre/mikrolitre), tedavinin 1. küründe kadınlarda % 12, erkeklerde %5, trombositopeni (< 20,000 hücre/mikrolitre) ise kadınlarda %9 erkeklerde %3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların %8, erkeklerin %4'ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların %8, erkeklerin ise %3'ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavisinin ilk küründe Evre 4 nötropeni, kadınların %3'ünde görülürken erkeklerde bu oran %0'dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların %1'inde görülürken erkeklerde bu oran %0'dır.
Pediyatrik popülasyon
Oral temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyunca uygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransın erişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. Üç yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin güvenliliği belirlenmemiştir.
Pazarlama sonrası deneyim
Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki ilave ciddi istenmeyen reaksiyonlar tespit edilmiştir:
Tablo 6. Pazarlama sonrası kullanımda temozolomid ile bildirilen olayların özeti*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
| Çok seyrek | Uzun süren pansitopeni, aplastik anemi† |
| (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar | |
| Çok seyrek | Miyelodisplastik sendrom (MDS), miyeloid |
| lösemi dahil sekonder maligniteler | |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
| Çok seyrek | İnterstisyel pnömonit/pnömonit, | akciğer | |
| fibrozu, solunum yetmezliği† | |||
| Hepato-bilier hastalıklar* | |||
| Yaygın | Karaciğer enzimlerinde yükselmeler | ||
| Yaygın olmayan | Hiperbilirübinemi, | kolestaz, | hepatit, |
| karaciğer hasarı, karaciğer yetmezliği† |
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrekToksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu
†Ölümle sonuçlanan vakalar dahil.
*Klinik çalışmalara dayanan tahmini sıklıklar
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9Doz aşımı ve tedavisi
Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m2'lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozda bildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg'lık (5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler; pansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar) tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemik iliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ile sonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiği takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.