5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX12
Gabapentin, GABA'ya (gama-aminobütirik asit) yapısal olarak benzeyen bir lipofilik analogdur, kesin etki mekanizması halen bilinmemekle birlikte GABA sinapsları ile etkileşime giren birçok başka ilaçtan (örneğin valproat, barbitüratlar, benzodiazepinler, GABA transaminaz inhibitörleri, GABA alım (up-take) inhibitörleri, GABA agonistleri ve GABA ön ilaçları) farklıdır. Radyoaktif işaretli gabapentinle yapılan in vitro çalışmalar, neokorteks ve hipokampus dahil olmak üzere sıçan beyin dokusunda bulunan yeni bir peptid bağlayıcı bölgenin, gabapentin ve yapısal analoglarının antikonvülsan aktiviteleriyle ilişkili olabileceğine işaret etmektedir.
Gabapentinin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa2delta alt üniteleri ile ilişkili bağlanma bölgelerine yüksek afinitesi vardır.
Kesin etki mekanizması halen bilinmemektedir. Gabapentin, GABAA ve GABAB reseptörlerinde veya beyindeki GABA alım taşıyıcılarında aktif değildir. Gabapentin klinik olarak kullanılan konsantrasyonlarında GABAA, GABAB, benzodiazepin, glutamat, glisin veya N-metil-d-aspartat (NMDA) gibi diğer ortak ilaç veya nörotransmitter reseptörlerine bağlanmamaktadır.
In vitro olarak, gabapentin, GABA sentezleyen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi modüle eder.
Gabapentin in vitro olarak sodyum kanallarıyla etkileşime girmeyişi ile fenitoin ve karbamazepinden ayrılmaktadır. Gabapentin in vitro bazı test sistemlerinde, in vivo olarak ulaşılmayan 100 μM'dan yüksek konsantrasyonlarda, glutamat agonisti olan N-metil- aspartata (NMDA) verilen bazı yanıtları parsiyel olarak azaltmaktadır. Gabapentin in vitro olarak monoamin nörotransmitterlerinin salınımını hafifçe azaltır. Sıçanlara gabapentin verilmesi valproat sodyuma benzer şekilde birkaç beyin bölgesinde fakat valproat sodyumdan farklı bölgelerde olmak üzere GABA devirini (turnover) arttırmaktadır. Gabapentinin antikonvülsan etkinliği ile ilişkili çeşitli etkilerinin saptanması için daha fazla çalışmalara gereksinim vardır. Hayvanlarda gabapentin beyne girerek, elektroşok kaynaklı nöbetler,
GABA sentezini inhibe eden kimyasal konvülsanlar kaynaklı nöbetler ve genetik nöbet modellerini önlemektedir.
5.2.Farmakokinetik özellikler Emilim:
Gabapentin, oral yoldan uygulandıktan sonra, pik plazma gabapentin konsantrasyonuna 2-3 saatte ulaşır. Doz arttıkça gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen dozun fraksiyonu) düşmektedir. Oral yoldan uygulanan 300 mg'lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %60'tır. Yüksek yağ içerikli diyet dahil olmak üzere yemeğin gabapentinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.
Tekrarlanan doz uygulamalarında, gabapentinin farmakokinetiği değişmez.
Klinik çalışmalarda plazma gabapentin konsantrasyonları genellikle 2 μg/mL ve 20 μg/mL arasında olmakla birlikte, bu konsantrasyonlar güvenirlilik veya etkinlik açısından bir gösterge değildir. Farmakokinetik parametreler aşağıda Tablo 4'de verilmiştir.
Tablo 4: Her 8 saatte bir uygulamanın ardından gabapentinin ortalama (%RSD) kararlı durum farmakokinetik parametreleri
| Farmakokinetik | 300 mg | 400 mg | 800 mg | |||
| parametre | (N=7) | (N=14) | (N=14) | |||
| Cmaks (μg/ml) | 4.02 | (24) | 5.74 | (38) | 8.71 | (29) |
| tmaks (saat) | 2.7 | (18) | 2.1 | (54) | 1.6 | (76) |
| t½ (saat) | 5.2 | (12) | 10.8 | (89) | 10.6 | (41) |
| EAA0-8 | 24.8 | (24) | 34.5 | (34) | 51.4 | (27) |
| (μg x saat/ml) | ||||||
| Ae (%) | * | * | 47.2 | (25) | 34.4 | (37) |
Cmaks = En yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonu tmaks = En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi t½ = Eliminasyon yarılanma ömrü
EAA0-8 = 0-8 saatlerinde doz sonrası plazma konsantrasyonu/zaman eğri altı alanı Ae = 0- 8 saatlerinde doz sonrası idrarla değişmeden atılan gabapentin yüzdesi
* = Ölçülmemiştir
Dozların tekrarlanmasıyla, en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (tmaks), tek doza göre yaklaşık 1 saat kısalır.
Farmakokinetik çalışmalar, 300-4800 mg dozlarında yapılmıştır. En yüksek plazma konsantrasyonu ve eğri altı alanı (EAA) ortalama değerleri, dozla birlikte artış göstermiştir; ancak, bu artış doz artışının hafif altındadır. Her iki parametre için de, 600 mg'a kadar olan dozlarda doğrusallıktan sapma çok hafiftir.
Gabapentin dozlarının tekrarlanmasıyla, kararlı durum plazma düzeylerine tekrarlanan doz başlangıcından itibaren 1-2 gün içinde ulaşılır ve bu düzey doz rejimi süresince devam eder.
Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, aktif maddenin (gabapentin) plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir.
Dağılım:
Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57.7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyin–omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma
konsantrasyonlarının yaklaşık %20'sidir. Gabapentin, emziren kadınlarda anne sütünde bulunur.
Biyotransformasyon:
Gabapentinin insanlarda metabolize edilmesi ile ilgili kanıt yoktur. Gabapentin ilaç metabolizmasından sorumlu karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez.
Eliminasyon:
Gabapentin değişmeden renal atılım ile elimine edilir. Gabapentinin eliminasyon yarılanma ömrü (t½) 5-7 saattir ve doza bağlı değildir. Gabapentin insanlarda saptanabilir ölçüde metabolize olmadığından, idrarda saptanan ilaç miktarı, gabapentinin biyoyararlanımının göstergesidir. Oral yoldan 200 mg 14C ile işaretlenmiş gabapentin verildikten sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarda ve %20'si feçeste saptanmıştır.
Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı değişiklikler (kreatinin klerensinin azalması), gabapentinin plazma klerensini azaltır ve yarılanma süresini uzatır. Gabapentinin atılım hızı sabiti, plazma klerensi ve renal klerensi, kreatinin klerensi ile orantılı olarak azalır.
Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştırılabilir. Böbrek fonksiyonları kısıtlanmış hastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Çocuklarda gabapentin farmakokinetiği, yaşları 1 ay – 12 yıl arasında değişen 50 sağlıklı gönüllü üzerinde çalışılmıştır. Genel olarak mg/kg temelinde doz verildiğinde 5 yaşın üzerindeki çocuklarda plazma gabapentin konsantrasyonları erişkinlerdekine benzer olmuştur.
Ek olarak, yaşları 4-12 arasında olan 24 sağlıklı çocuk üzerinde de farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Çocuklardaki plazma gabapentin konsantrasyonları, genel olarak erişkinlerdekine benzer bulunmuştur.
Yaşları 1 ay ile 48 ay arasında değişen 24 sağlıklı yenidoğan ve çocuk üzerinde yapılan farmakokinetik bir çalışmada, 5 yaşından daha büyük çocuklara kıyasla yaklaşık olarak %30 daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiş olup, Cmaks daha düşük ve vücut ağırlığı başına klerens daha yüksek gözlenmiştir.
İntravenöz yoldan uygulamanın ardından gabapentinin plazmadan atılımı en iyi lineer farmakokinetik özellikler ile açıklanabilir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum
Gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen doz oranı), artan doz ile azalır; bu da biyoyararlanım parametresini (F) (örn. %Ae, CL/F, Vd/F) içeren farmakokinetik parametrelerde doğrusal olmama durumuna neden olur. Eliminasyon farmakokinetiği (CLr ve t1/2 gibi F'yi içermeyen farmakokinetik parametreler), en iyi şekilde doğrusal farmakokinetikle açıklanır. Kararlı durum plazma gabapentin konsantrasyonları, tek doz verilerinden öngörülebilir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinojenez:
Gabapentinin karsinojenik etkileri, oral yoldan (diyetle birlikte) iki yıl boyunca farelere 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün dozunda, sıçanlara 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozunda uygulanarak araştırılmıştır. Sadece en yüksek doz grubundaki erkek sıçanlarda, pankreas tümörlerinin (asiner hücre tümörleri) sıklığında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış gözlenmiştir. 2000 mg/kg/gün dozunda sıçanlarda oluşan doruk plazma konsantrasyonları, günde 3600 mg/gün verilen insanlarda oluşan plazma konsantrasyonlarından 10 kat fazladır. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörleri, düşük-seviye malignitelerdir, hayatta kalmayı etkilememiş, metastaz yapmamış veya komşu dokulara invazyon göstermemiştir ve eş zamanlı kontrollerde görülenlerle benzer olmuştur. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörlerinin insanlarda karsinojenik risk ile ilgisi belirsizdir.
Mutajenez:
Gabapentin genotoksik potansiyel göstermemiştir. İn vitro olarak memeli hücreleri veya bakteri kullanılarak yapılan miktar tayini testinde gabapentin mutajenik olmamıştır. Gabapentin memeli hücrelerinde in vitro veya in vivo olarak yapısal kromozom bozukluklarına neden olmamıştır, hamsterlerde kemik iliğinde mikronukleus oluşumunu tetiklememiştir.
Fertilite Bozukluğu:
2000 mg/kg'a kadar olan dozlarda, sıçanların fertilite veya üremeleri üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (mg/m2'lik vücut yüzeyi alanına göre maksimum günlük insan dozunun yaklaşık beş katı).
Teratojenez:
Gabapentin kontrollerle karşılaştırıldığında, fare, sıçan veya tavşan yavrularında, 3600 mg olan günlük insan dozunun sırasıyla 50, 30 ve 25 katı dozlarda malformasyon insidansını arttırmamıştır (mg/m2 insan dozunun sırasıyla 4, 5 veya 8 katı).
Gabapentin kemirgenlerde; kafatası, vertebralar ile ön ve arka bacaklarda, fetal büyüme geriliğine işaret eden gecikmiş kemikleşmeyi indüklemiştir. Bu etkiler, gebe fareler organogenez sırasında 1000 veya 3000 mg/kg/gün oral dozlar aldığında ve sıçanlara, çiftleşme öncesinde, çiftleşme süresince ve gebelik boyunca 500, 1000 veya 2000 mg/kg verildiğinde ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m2 esasına göre 3600 mg'lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.
500mg/kg/gün dozu verilen gebe farelerde hiçbir etki gözlenmemiştir (mg/m2 esasına göre günlük insan dozunun yaklaşık yarısı).
Sıçanlara 2000/mg/kg/gün dozun verildiği bir fertilite ve genel üreme çalışmasında; 1500 mg/kg/gün dozun verildiği bir teratoloji çalışmasında; 500, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozların verildiği bir doğum öncesi ve doğum sonrası çalışmasında hidroüreter ve/veya hidronefroz insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların önemi bilinmemektedir; fakat bunlar gelişim gecikmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu dozlar da mg/m2 esasına göre 3600 mg'lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.
Tavşanlarda yapılan bir teratoloji çalışmasında, organogenez sırasında verilen 60, 300 ve 1500 mg/kg/gün dozlarında implantasyon sonrası fetal kayıp insidansında artış ortaya
çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m2 esasına göre 3600 mg'lık günlük insan dozunun yaklaşık 1/4 ila 8 katıdır.