4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
ZYTIGA, hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyle progresyonun PSA ve radyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği, ECOG performans skorunun(0-1) olduğu ve testosteron düzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş metastatik prostat kanserli hastalarda prednizolon ile kombine kullanımında endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:
ZYTIGA günde tek seferde 1000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). ZYTIGA'nın yiyeceklerle birlikte alınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).
ZYTIGA düşük doz prednizon veya prednizolonla birlikte kullanılır. Önerilen prednizon veya prednizolon dozu günde 10 mg'dır.
Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.
ZYTIGA ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı, serum potasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyunca iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Daha önceden hipokalemisi olan ya da ZYTIGA tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4.0 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.
Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviye başlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadar ZYTIGA tedavisine yeniden başlanmamalıdır.
ZYTIGA, prednizon veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.
Uygulama şekli:
ZYTIGA, yemekten en az iki saat sonra alınmalı ve ilacın alınmasından sonra en az bir saat boyunca hiçbir şey yenilmemelidir. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Hepatotoksisite
ZYTIGA tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozla günde 500 mg (iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serum transaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir ölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg'lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle kesilmelidir.
Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen son verilmeli ve ZYTIGA ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.
Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1,000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlaması öngörülemez. ZYTIGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ZYTIGA şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ZYTIGA'nın çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
-Abirateron asetata veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık varsa,
-Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6),
-Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda [Child-Pugh sınıf C (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 and 5.2)]
kontrendikedir.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği
ZYTIGA, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) artan mineralokortikoid düzeylerinin bir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir. ZYTIGA ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH)
salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar), ağır veya unstabil anjina pektoris, yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.
ZYTIGA kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (Çalışma
301)ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu %50'nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil
edilmemiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50'nin altında olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (Çalışma 301'de) hastalarda güvenlilik değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı gibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir (örneğin, ekokardiyogram). ZYTIGA ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonu optimuma çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı, periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. ZYTIGA ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve ZYTIGA tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Hepatotoksisite ve Karaciğer yetmezliği
Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ZYTIGA ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülür görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselen hastalarda ZYTIGA tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir.
ZYTIGA ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).
Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ZYTIGA tedavisi kesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır.
Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle ZYTIGA'nın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.
Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. ZYTIGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ZYTIGA şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).
Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8)
Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması
Prednizon veya prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra ZYTIGA tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlar açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipopotasemi ve sıvı retansiyonu başlığı).
Prednizon veya prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.
Kemik dansitesi
İleri evre metastatik prostat kanseri (kastrasyona dirençli prostat kanseri) olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. ZYTIGA'nın bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.
Daha önceden ketokonazol kullanımı
Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir.
Hiperglisemi
Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla ölçülmelidir.
Kemoterapi ile kullanım
ZYTIGA'nın sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).
Potansiyel riskler
ZYTIGA ile tedavi görenler de dahil, kastrasyona dirençli prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir.
İskelet kası etkileri
ZYTIGA ile tedavi gören hastalarda miyopati vakaları bildirilmiştir. Bazı hastalarda böbrek yetmezliği ile birlikte rabdomiyoliz görülmüştür. Bu olayların çoğu tedavinin ilk ayında ortaya çıkmış ve ZYTIGA'nın kesilmesinden sonra düzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatli olunması önerilir.
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim
Azalmış ZYTIGA maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Yardımcı maddelere karşı intolerans
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 1 mmol'den (veya 27.2 mg'dan) fazla sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisi
ZYTIGA'nın yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. ZYTIGA'nın yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir. ZYTIGA yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler
Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1000 mg'lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron plazma EAA∞ değeri %55 azalmıştır.
Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron - Hypericum perforatum).
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eşzamanlı uygulaması abirateron üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır.
Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli
Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfan üzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemik maruziyetinin (EAA) yaklaşık 2.9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metaboliti dekstrorfanın EAA24'ü ise yaklaşık %33 artmıştır.
ZYTIGA, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafından metabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılması değerlendirilmelidir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri %46 artmış ve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri %10 azalmıştır. Bu sonuçlar, ZYTIGA ağırlıklı olarak CYP2C8 ile elimine edilen ilaçlarla kombine edildiğinde maruziyette klinik olarak anlamlı artışların beklenmediğini gösteriyor olsa da, CYP2C8 substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte ZYTIGA kullanılması durumunda hastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir.
İn vitro ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sulfatın karaciğer alım transporteri OATP1B1'i inhibe ettiği ve sonuçta da OATP1B1 tarafından elimine edilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Transporter temelli etkileşimi teyit edecek klinik veri yoktur.
QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı
Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzattığından, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile ZYTIGA verirken veya sınıf IA (örn. Kinidin, disopiramid) ya da sınıf III (örn. Amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi Torsade de pointes indükleyebilecek antiaritmatik ürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir.
Spironolakton ile kullanım
Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. ZYTIGA ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
ZYTIGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ZYTIGA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar
Gebelikte ZYTIGA kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ZYTIGA çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için bir ilaç değildir.
Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
ZYTIGA ya da metabolitlerinin semen ile salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir. Hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili bir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Gebelik dönemi
ZYTIGA gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).
Laktasyon dönemi
ZYTIGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Abirateron erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ZYTIGA'nın araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir
düzeydedir.
4.8.İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
ZYTIGA kullanımı ile en yaygın olarak görülen advers etkiler periferik ödem, hipokalemi, hipertansiyon ve idrar yolu enfeksiyonudur.
Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.
ZYTIGA, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Klinik çalışmalarda, ZYTIGA ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler daha yaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi ZYTIGA alanlarda %21 iken plasebo alanlarda %11, hipertansiyon ZYTIGA alanlarda %16 iken plasebo alanlarda %11 ve sıvı retansiyonu (periferik ödem) ZYTIGA alanlarda %26 iken plasebo alanlarda %20 olarak bildirilmiştir. ZYTIGA alanların %4'ünde Grad 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE, versiyon 3.0 sınıflamasına göre), %2'sinde ise Grad 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 3.0 sınıflamasına göre) bildirilmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviyle genellikle başarıyla yönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır (bkz. Bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların özeti
Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) agonistinin kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalarda ZYTIGA, düşük doz prednizon veya prednizolon (günlük 10 mg) ile kombine olarak günde 1,000 mg dozunda kullanılmıştır.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu
Yaygın: Sepsis
Endokrin hastalıkları
Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hipokalemi
Yaygın: Hipertrigliseridemi
Kardiyak hastalıkları
Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, aritmi, atrial fibrilasyon, taşikardi
Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)
Vasküler hastalıkları
Çok yaygın: Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Seyrek: Alerjik alveolita
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Diyare
Yaygın: Dispepsi
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme, aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselme
Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: hematüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın: Periferik ödem
Yaralanma ve zehirlenme
Yaygın : Kırıklar**
*Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.
**Kırıklar patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir.
aPazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler
ZYTIGA ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grad 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 3.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %3 hipokalemi; %2 idrar yolu enfeksiyonu, alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme, hipertansiyon, aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, kırık; %1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon 3.0) Grad 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların %1'inden azında meydana gelmiştir. Hastaların %1'inden azında Grad 4 periferik ödem, hipokalemi, idrar yolu enfeksiyonu, kalp yetmezliği ve kırıklar görülmüştür.
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması
Kardiyovasküler etkiler
ZYTIGA ile yürütülen her iki faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (Çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (Çalışma 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50'den düşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH agonistleri kullanılarak androjen azaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonların sıklığı ZYTIGA alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: hipertansiyon %14.5 ve %10.5; atriyal fibrilasyon %3.4 ve %3.4; taşikardi, %2.8 ve %1.7; anjina pektoris %1.9 ve %0.9; kalp yetmezliği %1.9 ve %0.6 ve aritmi, %1.1 ve %0.4.
Hepatotoksisite
ZYTIGA ile tedavi edilen hastalarda ALT, aspartat transaminaz (AST) ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda, ZYTIGA alan hastaların yaklaşık %4'ünde tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda karaciğer fonksiyon testlerinde yükselmeler (ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1.5 katından fazla yükselme) bildirilmiştir. 301 klinik çalışmasında, başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara göre karaciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur.
ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme olduğunda ZYTIGA tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki vakada karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıç değerleri normal olan
bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. ZYTIGA tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksızın ZYTIGA ile yeniden tedavi uygulanabilmiştir.
Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma 301'de, başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabul edilen üst sınırın ≥2.5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın >5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Klinik çalışmaya alınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir. ZYTIGA tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9.Doz aşımı ve tedavisi
ZYTIGA ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.
Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ZYTIGA uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.