5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Diğerleri ile Kombine Vitamin B-Kompleks (Vitamin B
Kombinasyonları ve Sindirim Sistemi ve Metabolizma İlaçları)
ATC Kodu: A11EX
7
APİKOBAL PLUS etkin madde olarak B , B ve B vitamini ve alfa-lipoik asit içerir ve
1 6 12
oral yoldan kullanılır. APİKOBAL PLUS'un içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji
üretimi, protein ve nükleik asit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.
B vitamini:
1
B vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon
1
tipinde rol oynar: α-ketoasitlerin (örneğin piruvat, α-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)
dekarboksilasyonu ve transketolasyon (örneğin heksoz ve pentoz fosfatları arasında).
Dolayısıyla, B vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındaki
1
birkaç basamak için TPP'nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir ko enzim görevi
görmesidir.
Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, B vitamini, nörotransmitter
1
fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.
B vitamini, yüksek dozlarda ve özellikle B ve B vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral
1 6 12
stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.
B vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış
1
yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine,
anoreksi, kilo kaybı, apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mental
değişimler, kas zayıflığı, kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.
Marjinal B vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli
1
alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve ağır fiziksel efordur.
Şiddetli B vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve
1
periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli B vitamini yetmezliği) belirtileri
1
yaşla beraber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral
(Wemicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal B
l
vitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli B vitamini
1
yetmezliği vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olması
olasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehlike
teşkil ederler.
B vitamini:
6
B vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil
6
olduğu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan 100'den fazla enzim için bir
koenzimdir. Hem biyosentezindeki ilk basamağı katalize eden δ-aminolevulinate sentaz için
ve homosisteinden sisteine kadar transsülfurasyon yolağında rol oynayan sistationin β-sentaz
ve sistationinaz enzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam B vitamininin birçoğu,
6
fosforilaz kas bağında bulunur.
Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli
fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda bir
B vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitterlerin sentezinde
6
önemli bir rol oynar. Glutamik asidin GABA'ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici bir
nörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak B vitamini gerekir. B vitamini, ayrıca
6 6
8
tirozinin dopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histamine
dönüşümü için de gereklidir.
B vitamini yetmezliğinin klasik klinik semptomları şunlardır:
6
Cilt ve mukozal lezyonlar, örneğin seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar.
Duyusal rahatsızlıklara, polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraber
periferal nörit.
Elektroensefalografik anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.
Mikrositozla beraber hipokromik anemi.
Lenfosit çoğalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faliyetlerinde
bozulma.
Depresyon ve konfüzyon.
Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.
Birçok ilaç piridoksin antagonistleri olarak işlev gösterdiği için B vitamini eksikliği de
6
gözlemlenir. Bunlar arasında:
Sikloserin, bir antibiyotik
Hidralazinler
İsoniazid, bir tüberkülo statik
Desoksipiridoksin, bir antimetabolit
D-penisilamin, bakır-bağlayıcı bir ajan
Oral kontrasepsifler
Alkol
B vitamininde azalmaya neden olan diğer faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp
6
hastalığı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık,
daha yüksek B vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstrual sendrom, karpal tünel
6
sendromu, depresyonlar ve diyabetik nöropati).
30-100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B vitamini, genellikle hamilelikte
6
bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.
Uygun dozlarda uygulanan B vitamini, hastaları, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı
6
da korur.
B vitamini (kobalamin):
12
B vitamini, iki enzim için bir kofaktördür: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit
12
rejenarasyonu için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metionin
sentaz, nihayetinde metionin ve tetrahidrofolat oluşan, metiltetrahidrofolattan homosisteine
metil transferi için bir kofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-metilmalonil-CoA mutaz,
bir izomerizasyon reaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA'nın süksinil CoA'ya
dönüşmesi için adenozilkobalamin gerektirir. B yetmezliğinde, B 'ye bağlı
12 12
metiltransferazın yavaşlamasının bir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normal
kan oluşumu ve nörolojik fonksiyon için uygun ve yeterli miktarda B tedarik edilmesi
12
önemlidir. B vitamini, sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noradrenalin ve dopaminin
12
yıkımında önemli bir rol oynayan katekol-O-metil transferaz için bir kofaktördür.
9
Yüksek B vitamini dozlarının (B ve B vitaminleriyle kombinasyon halinde), analjezik bir
12 1 6
etkisi vardır.
Klinik olarak gözlemlenebilir B yetmezliğinin majör nedeni pernisyöz anemidir. B 'nin
12 12
hematolojik etkileri, enerji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı ve
palpitasyonlar gibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıyla bağlantılı
cilt soğukluğudur. Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleik asit (DNA)
senteziyle bir enterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B takviyesi ile yapılan tedaviyle
12
tamamen düzelirler.
Klinik olarak gözlemlenebilir B yetmezliği bulunan kişilerin %75-90'ında nörolojik
12
komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25'i B yetmezliğinin klinik belirtisi
12
olabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlıklar
(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyuları
özellikle etkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar.
Duygu durumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybından
hafıza kaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kognitif değişimler
gerçekleşebilir. Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, impotans, bağırsak ve mesane
kontrolünde bozulma görülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermekle
birlikte genellikle kademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonra
düzelip düzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.
B vitamini eksikliği görülme riski taşıyan hastalara özel dikkat gösterilmelidir:
12
Yaşlı insanlar
Veganlar ve vejeteryanlar
HIV pozitif hastalar
Gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalar
Otoimmünite gösteren veya ailesinde bir pernisyöz anemi vakası görülmüş olan hastalar
B , B ve B vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşimi antaljik, antinevritik,
1 6 12
detoksifiye edici ve antiemetik özellikler gösterir. Doğada da bir arada bulunan bu
vitaminler; başta sinir sistemi hücreleri olmak üzere hücrelerin metabolizması üzerindeki
fonksiyonları bakımından birbirini tamamlarlar. Sonuç olarak söz konusu vitaminlerin tek tek
kullanılması ile sağlanacak etkinin çok üstünde bir etki gösterir.
Alfa-lipoik asit:
Alfa-lipoik asit, vitamin benzeri, ancak alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda
koenzim fonksiyonuna sahip endojen bir maddedir.
Diabetes mellitusa bağlı hiperglisemi, kan damarlarının matriks proteinlerinde glikoz
birikimine yol açar ve "İleri Glikozilasyon Son Ürünleri" denen oluşuma neden olur. Bu
işlem, endonöral kan akımı azalmasına ve periferal sinirlere hasar veren serbest oksijen
radikallerinin üretiminin artması ile bağlantılı endonöral hipoksi/iskemiye neden olmaktadır.
Ayrıca, periferik sinirde antioksidan ajanların (glutatyon gibi) tükenmesi de gösterilmiştir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, streptozotosin ile oluşturulmuş diyabet, sonrasında yukarıda
tanımlanan biyokimyasal olaylara neden olmuştur. Alfa-lipoik asit, bu işlemlerle etkileşerek,
İIeri Glikozilasyon Son Ürünleri'nin oluşumunda azalmaya, endonöronal kan akımında
10
iyileşmeye, antioksidan özellikteki glutatyonun fizyolojik düzeylere yükselmesine neden
olmuş ve diyabetik sinirde serbest oksijen radikalleri için antioksidan olarak etki göstermiştir.
Deneylerde görülen bu etkiler, periferik sinir fonksiyonlarının alfa-lipoik asit ile
düzeltilebileceği teorisini desteklemektedir. Bu durum, diyabetik polinöropatide, yanma hissi,
ağrı, uyuşma ve karıncalanma gibi parestezi, his bozuklukları ile gözlenen duyusal
bozukluklar için uygundur.
Alfa-lipoik asit ile diyabetik polinöropatinin semptomatik tedavisi açısından bu güne kadar
elde edilen klinik bulgulara ek olarak, yanma hissi, parestezi, uyuşma ve ağrı gibi semptomlar
üzerine alfa-lipoik asidin olumlu etkisi, 1995 yılında yürütülen çok merkezli, plasebo
kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
B vitamini (tiamin):
1
Emilim:
B vitamini, büyük kısmı proksimal ince bağırsakta olmak üzere insanlarda hızlı absorbe olur.
1
Bir tanesi düşük fizyolojik konsantrasyonlarda (<2 µm) bir taşıyıcı (carrier) temelli taşıma
yoluyla, diğeri ise daha yüksek konsantrasyonlardan pasif difüzyon yoluyla gerçekleşen iki
mekanizma vardır. Absorpsiyon genellikle yüksektir, ancak insanlardaki intestinal
absorpsiyon hız açısından sınırlıdır.
B vitamini ihtiyacı, karbonhidratların alımıyla doğrudan bağlantılıdır: 1000 kalori başına 0,5
1
mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbonhidratlı besin alımı, bağlantılı olarak tiamin
gereksinimini arttırır.
Dağılım:
Yetişkin insanlardaki toplam ortalama B vitamini miktarı yaklaşık 30 mg'dır. En yüksek
1
içeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,28-0,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58),
karaciğer (0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilik ve beyindeki B vitamini seviyesi
1
periferal sinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tanı kan B vitamini, 5-12µg/l00 mL aralığında
1
değişir; %90'ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerde bulunur. Lökositlerde bulunan
konsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunan konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. B
1
vitaminin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispeten daha yüksektir ve hiçbir zaman dokularda
yüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla sürekli tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım,
biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerine neden olabilir. B vitamini alımı 100g
1
vücut ağırlığı başına yaklaşık 60µg olduğunda (veya 70 kg başına 42mg) ve toplam vücut B
1
vitamini 2µg/g'ye geldiğinde (veya 70 kg başına 140mg), dokuların birçoğunda bir plato
düzeyine ulaşır.
Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen B vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha
1
rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, bağırsakta görülen
enerjiye-bağlı mekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan ve serebral korteks
hücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır.
11
Biyotransformasyon:
Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla difosfata ve daha az miktarda trifosfat
esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, bağlanma ve saklama kapasitesini aşan B vitaminin
1
tümü ürinde hızla atılır. Sıçanlarda, 10 µg/100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başına 7 mg)
tiamin parenteral alımının çoğalma için yeterli olduğu, ancak normal doku seviyelerinden
daha az olduğu kanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki eş zamanlı bir
düşüşle birlikte tiamin veya monofosfat salımına neden olur.
Eliminasyon:
B vitamini idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg'dan daha yüksek oral dozlar uygulandığında,
1
üriner B vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki B vitamini yarı-ömrü 10-20
1 1
gündür. Serbest B vitamini ve az miktardaki tiamin difosfat, tiokrom ve tiamin disülfite ek
1
olarak, sıçan ve insanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla B vitamini metaboliti rapor
1
edilmiştir, ancak bunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip tanımlanabilmiştir.
Metabolitlerin atılan B vitaminine kıyasla oranı, B vitamini alımının düşmesiyle birlikte
1 1
artar.
B6 vitamini (piridoksin):
Emilim:
B vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum ve ileumda (bağırsak) olmak üzere, pasif
6
difüzyona bağlı fosforilasyon aracılığıyla intestinal mukozal hücrelerce absorbe edilirler;
dolayısıyla kapasitesi büyüktür.
Dağılım:
B formları, karaciğer, eritrositler ve diğer dokularda pridoksal fosfat (PLP) ve pridoksamin
6
fosfata (PMP) dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında dağılırlar, ancak hiçbiri depo
edilmez. Glikojeni glikoz-1-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut B vitamininin
6
büyük bir kısmı bulunur. Vücutta bulunan B vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasının
6
fosforilazlarını yansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak ve
eritrositlerde hemoglobinle bağlantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu,
plazmada bulunan konsantrasyonun dört ila beş katı kadar büyüktür.
Biyotranformasyon:
PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak işlev gösterirler;
özellikle PLP, amino asitlerin sentezi veya katabolizmasında rol oynayan birçok enzim için
bir kofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu ve
rasemizasyonunda amino asitlerin diğer metabolik transformasyonlarında ve lipid ve nükleik
asitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir
(IOM Vitamin B , 1998). Hemin bir öncülü olan δ-aminolevulinik asidin sentezi için de
6
piridoksal fosfat gerekir.
12
Eliminasyon:
Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki B bileşiklerinin yaklaşık
6
yarısına tekabül eder. B vitamininin daha yüksek dozlarıyla, diğer B vitamini formlarının
6 6
oranı da artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, değişmemiş olarak
idrar ile atılır. B , muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak bağırsaktaki mikrobik
6
B sentezinden dolayı miktarın tayin edilmesi zordur.
6
B vitamini (kobalamin):
12
Emilim:
Yukarıda da değinilmiş olduğu gibi, B vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda
12
kobalt içeren bileşiklerden (korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar.
Korrinoidler, insan metabolizmasındaki aktif olan iki kobalamin koenzimine dönüşebilirler.
Siyanokobalamin, piyasada mevcut bulunan B vitamini formudur.
12
Kobalaminler, iki farklı mekanizmayla emilirler: bir aktif mekanizma (protein temelli) ve bir
difüzyon-tipi mekanizma. Sağlıklı bir mide, intrinsik faktör (gıdayla stimüle edildikten sonra
midenin parietal hücrelerinin salgıladığı bir glikoprotein), pankreatik yeterlilik ve
fonksiyonları normal çalışan terminal ileum gerektiren aktif proses yoluyla, az miktarda B
12
vitamini emilir. Midede, gıdaya bağlı B , asit ve pepsin karşısında proteinlerden ayrılarak
12
dağılır. Daha sonra, serbest kalan B , tükürük bezleri ve gastrik mukoza aracılığıyla
12
salgılanan R proteinlerine (haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta, pankreatik proteazlar R
proteinlerini kısmen bozundururlar ve serbest kalan B intrinsik faktöre bağlanır. Ortaya
12
çıkan intrinsik faktör ve B kompleksi, ileal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır;
12
kompleksin internalizasyonundan sonra, B enterosite girer. Yaklaşık 3 ilà 4 saat sonra, B
12 12
dolaşıma dahil olur. 10µg'ye kadar olan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliği
yaklaşık %50'dir. 10µg'den yüksek doz seviyelerinde emilimin verim ve etkinliği düşer.
İkinci absobsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difüzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık
%1'e tekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 µg seviyesini aşan oral
dozlarda kantitatif olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasını sağlar. İntrinsik
faktörde bir yetmezlik varsa (pernisiyöz anemideki durum), B malabsorpsiyonu ortaya çıkar;
12
bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasar ve yaşamsal
tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.
Dağılım:
Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin ve
hidroksikobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60-%80'ini oluşturur.
Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduğu karaciğerde
bulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30µg içerir. Yetişkin insanlar
için hesaplanan toplam vücut içeriğine ilişkin ortalama değerler 2-5mg'dır. Hipofiz bezi
organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahip dokudur.
Adenozilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir, karaciğerde
yaklaşık %60-70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.
13
Biyotranformasyon:
B vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı
12
proteini transkobalamin II'ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifik
biyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenozin
içerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar
(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine bir
transmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi için
önemli olan diğer tek karbon transferi reaksiyonları için metillenmiş folat kofaktörünün
serbest kalmasını sağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirli
aminoasitler ve tek-zincirli yağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan,
metilmalonil koenzim A'nın süksinil-koenzimi A'ya dönüşümünü katalize eder.
B vitamini yetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve
12
periferal sinirlerin demiyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifik
semptomlara (örneğin dil ağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda
ve özellikle yaşlılarda, B vitamini yetmezliğinin nöropsikiyatrik belirtileri görülür.
12
Eliminasyon:
Üriner, bilyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış
plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler filtrasyonu
aracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 µg'ye
kadar olan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5µg kobalamin, temelde safra
olmak üzere sindirim sistemine salgılanır; en az %