Cimzia 200 mg/ml sc steril kullanıma hazır 2 enjektör

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, tümör nekroz faktör alfa (TNFα) inhibitörleri

ATC kodu: L04AB05

Etki mekanizması:

CIMZIA insan TNF-α için yüksek afiniteye sahiptir ve 90 pM'lik bir dissosiasyon sabiti (KD) ile bağlanır. TNF-α, inflamuvar proseslerde merkezi rolü olan bir anahtar pro-inflamatuvar sitokindir. CIMZIA seçici olarak TNF-α'yı (in vitro L929 mürin fibrosarkoma sitotoksisite tayininde insan TNF-α'nın inhibisyonu için 4 ng/ml'lik %90 inhibitör konsantrasyonu [IC90] ) nötralize eder fakat lenfotoksin α'yı (TNF-ß) nötralize etmez.

CIMZIA'nın membrana bağlı ve çözünür insan TNF-α'yı, doza bağlı bir şekilde nötralize ettiği gösterilmiştir. Monositlerin CIMZIA ile inkübasyonu, insan monositlerinde interlökin-1 ß üretimi ve lipopolisakkarit-indüklü TNF-α'nın doza bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

CIMZIA, normal tam bir antikorda bulunan kristalize (Fc) bir fragment bölgesini içermemektedir. Bu nedenle komplemana bağlanmaz veya antikora bağlı in vitro hücre-aracılı sitotoksisiteye neden olmaz. Monositler veya lenfositlerde in vitro apoptozisi veya nötrofil degranülasyonunu indüklemez.

Klinik etkililik:

Crohn hastalığı

Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CHAİ) 220-450 (dahil) puan olarak ifade edilen, orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan 18 ve üzeri yaşta hastalarda yapılan çift kör, randomize, plasebo kontrollü iki çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir

Çalışma Crohn Hastalığı 1 (CH1)

Çalışma CH1, aktif Crohn hastalığı olan 662 hastada yapılan randomize plasebo kontrollü bir çalışma olmuştur. CIMZIA veya plasebo, 0, 2 ve 4. haftalarda ve daha sonra 24. haftaya kadar her dört haftada bir uygulanmıştır. Çalışma CH1 için bulgular, Tablo A'da sunulmaktadır. 6. haftada, kontrollerle karşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için klinik yanıt verenlerin oranı istatistiksel olarak önemli oranda daha büyük olmuştur. Klinik remisyon oranlarındaki fark, 6. haftada istatistiksel olarak önemli olmamıştır. Hem 6. hem de 26. haftada klinik yanıt içerisinde olan hastaların oranındaki fark da istatistiksel olarak önemli olmuş ve klinik yanıtın devamlılığını göstermiştir.

Tablo A Çalışma CH1 – Klinik Yanıt ve Remisyon, Genel Çalışma Popülasyonu

* p-değeri < 0.05 lojistik regresyon testi

# Klinik yanıt, CHAİ'de en az 100 puan azalma olarak ifade edilmektedir; klinik remisyon CHAİ ≤ 150 puan olarak ifade edilmektedir.

Çalışma CH2

Çalışma CH2, aktif Crohn hastalığı olan hastalarda randomize bir tedaviden çekilme çalışması olmuştur. Çalışmaya giren tüm hastalar, başlangıçta 0, 2 ve 4. haftalarda CIMZIA 400 mg ile dozlanmış ve daha sonra 6. haftada klinik yanıt (CHAİ skorunda en az 100 puanlık azalma olarak tanımlanmaktadır) için değerlendirilmiştir. 428 klinik yanıt verenden oluşan bir grup, 8. haftadan başlayarak 24. haftaya kadar idame tedavisi olarak her dört haftada bir CIMZIA 400 mg veya plasebo almak üzere 6. haftada randomize edilmiştir. Son değerlendirme, 26. haftadaki CHAİ skoruna dayanmıştır.

Klinik yanıt ve remisyon için bulgular Tablo B'de gösterilmektedir. 26. haftada, 6. haftada yanıt verenlerin istatistiksel açıdan önemli ölçüde daha büyük oranı, plasebo alan grupla karşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen grupta klinik yanıt ve klinik remisyonda olmuştur.

# Klinik yanıt, CHAİ'de en az 100 puan azalma olarak ifade edilmektedir; klinik remisyon CHAİ ≤ 150 puan olarak ifade edilmektedir.

İmmünosupresanlar ve kortikosteroidlerin başlangıçtaki kullanımının, CIMZIA'ya verilen klinik yanıt üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Romatoid artrit

RA-I (RAPID 1) ve RA-II (RAPID 2) isimli Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) kriterleri'ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş 18 yaş ve üzeri hastalarda yapılan 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıç öncesi, hastaların her birinin 9'un üzerinde şiş ve hassas eklemi ve en az 6 aylık aktif romatoid artrit geçmişi bulunmaktadır. CIMZIA, her iki çalışmada da 2 ay için haftalık en az 10 mg'lık stabil dozlarda minimum 6 aylık bir süre için oral MTX ile kombine halde subkutan olarak uygulanmıştır. CIMZIA'nın MTX'dan ayrı olarak DMARD'lar ile kombine kullanımına ait bir deneyim bulunmamaktadır.

Daha önce DMARD kullanmamış (DMARD-naif) aktif romatoid artriti olan yetişkin hastalarda yapılan randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmada (C-EARLY) CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. C-EARLY çalışmasında hastalar 18 yaş ve üzerinde, 4 ve daha fazla şiş ve hassas eklemi olan ve 1 yıl içinde orta ila ağır şiddette aktif ve progresif RA tanısı konmuş olmalıdır (2010 ACR/Avrupa Romatoloji Cemiyetleri (EULAR) sınıflandırma kriterlerinde belirlendiği gibi). Başlangıçta, hastalara ortalama 2,9 aydır RA tanısı konmuştur ve hastalar DMARD naiftir (MTX dahil). CIMZIA ve plasebo tedavi kolundaki hastaların her ikisine de 0. haftadan itibaren MTX başlanmış (10 mg/hafta) ve 8. hafta itibarı ile tolere edilebilen maksimum doza kadar titrasyon yapılmış (minimum 15 mg/hafta, maksimum 25 mg/hafta olmasına izin verilmiştir) ve çalışma boyunca korunmuştur (plasebo ve CIMZIA için 8 haftadan sonra ortalama MTX dozu sırasıyla 22,3 mg/hafta ve 21,1 mg/haftadır.).

mTSS: modifiye Total Sharp Skoru

*52. haftada sürdürülebilir remisyon 40 ve 52. haftanın her ikisinde DAS28[ESR]<2.6 olarak tanımlanmıştır.

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalar RA-I ve RA-II'nin sonuçları Tablo 2'de gösterilmiştir. Sırasıyla her iki klinik çalışmada da plaseboya kıyasla 1. Hafta ve 2.Hafta'dan istatistiksel açıdan daha büyük ACR 20 ve ACR 50 cevapları elde edilmiştir. 52. Hafta (RA-I) ve 24. Hafta (RA-II) boyunca cevaplar korunmuştur. RA-I'de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hasta arasından, 508'i 52 haftalık plasebo kontrollü tedaviyi tamamlamış ve açık etiketli ek çalışmaya girmiştir. Bunların arasından, 427'si 2 yıllık açık etiketli takip çalışmasını tamamlamıştır ve bu nedenle toplamda 148 haftalık bir süre CIMZIA'ya maruziyet olmuştur. Bu zaman noktasında gözlenen ACR20 cevap oranı %91'dir. 28 Eklemin Değerlendirildiği Hastalık Aktivite İndeksi – Eritrosit Sedimantasyon Hızı (DAS28 (ESR))'de başlangıçtan düşme (RA-I), plaseboya kıyasla 52. Haftada (RA-I) ve 24. Haftada (RA-II) anlamlı ölçüde daha büyüktür (p<0,001) ve açık etiketli ek çalışmadan RA-I'e kadar 2 yıl boyunca bu durum korunmuştur.

CIMZIA vs. plasebo: *p≤0,01, **p<0,001

*Majör klinik cevap devam eden 6 aylık bir periyod boyunca her değerlendirmede ACR 70 cevabının elde edilmesi olarak tanımlanır.

Wald p değerleri, tedavi ve alan için faktörler ile birlikte lojistik regresyon kullanarak tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.

Söz konusu sonlanım noktası ve zaman noktasına veri katkısı olan denek sayısına (n) dayalı N'den farklı olabilecek cevap yüzdesi

C-EARLY çalışması primer ve temel sekonder sonlanım noktalarını karşılamıştır. Çalışmadan elde edilen temel noktalar Tablo 3'te sunulmaktadır.

Tablo 3: C-EARLY çalışması: 52. haftada sürdürülebilir remisyon ve düşük hastalık aktivitesi gösteren hasta yüzdesi

*C-EARLY çalışmasının primer sonlanım noktası (52. haftaya kadar) Bütün analiz kısmı, cevapsızlara istinaden eksik değerler için kullanılmıştır.

** CIMZIA + MTX vs plasebo +MTX: p<0,001 p değeri; tedavi, bölge, başlangıçtaki RA tanısından itibaren geçen süre (≤4 ay vs >4 ay) faktörleri kullanılarak lojistik regresyon modeli ile hesaplanmıştır.

CIMZIA + MTX grubundaki hastalarda, plasebo+MTX grubuna kıyasla başlangıç noktasından DAS28(ESR)'de 2. hafta gibi kısa bir süreden itibaren daha fazla azalma gözlenmiş ve 52. haftaya kadar devam etmiştir (her ziyarette p<0,001). İyileşme üzerindeki değerlendirmeler (DAS28(ESR) <2,6), Düşük Hastalık Aktivitesi (DAS28(ESR)<3,2) durumu, ziyaretlerde değerlendirilen ACR50 ve ACR70, CIMZIA +MTX tedavisinin plasebo +MTX tedavisine kıyasla daha hızlı ve daha yüksek cevaplar sağlandığını göstermiştir. DMARD-naif hastalarda bu sonuçlar tedavinin 52 haftası boyunca korunmuştur.

Radyografik cevap:

RA-I'de yapısal eklem hasarı radyografiksel olarak değerlendirilmiş ve bu, başlangıca kıyasla

52.haftada mTSS ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem boşluk daralma skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. CIMZIA hastaları, 24. Hafta ve 52. Haftada plasebo alan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha az radyografik ilerleme göstermiştir. (bakınız Tablo 4). Plasebo grubunda, hastaların %52'si, CIMZIA 200 mg tedavi grubundaki hastaların ise %69'u,

52.haftada radyografik ilerleme (mTSS ≤0,0) göstermemiştir.

p değerleri, hem mTSS hem erozyon skoru için <0,001, eklem boşluk daralma skoru için de ≤0,01'dir. Başlangıca göre sıralanmış değişimlerdeki her ölçüm için bölge ve tedavinin faktör olarak ve başlangıç değerinin de kovaryant olarak alındığı bir ANCOVA analizi yapılmıştır.

RA-I'de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hastadan 508'i 52 haftalık plasebo- kontrollü tedaviyi tamamlamıştır ve açık-etiketli ek çalışmaya girmiştir. CIMZIA (RA-I ve açık etiketli ek çalışma) ile en az 2 yıllık tedaviyi tamamlamış ve 2.yıl zaman noktasında değerlendirilebilir veriye sahip 449 hastadan oluşan alt grupta yapısal hasarın ilerlemesinin devamlı olarak inhibe edildiği gösterilmiştir.

C-EARLY'de CIMZIA+MTX, 52. haftada plasebo+MTX ile kıyaslandığında radyografik progresyonu inhibe etmiştir (bakınız Tablo 5). Plasebo+MTX grubunda (mTSS'deki değişiklik≤0,5) hastaların %49,7'sinde, CIMZIA+MTX grubunda (p<0,001) ise hastaların %70,3'ünde 52. haftada radyografik progresyon görülmemiştir.

Tablo 5: C-EARLY çalışmasında 52. haftada radyografik değişiklik

Lineer ekstrapolasyon ile radyografik kısım

*Hodges-Lehmann geçiş ve % 95 asimptotik (Moses) güven aralığının nokta tahmini. **CIMZIA+MTX vs plasebo+MTX P<0,001. P değeri; tedavi, bölge, başlangıçtaki RA tanısından itibaren geçen süre (≤4 ay vs >4 ay) faktörlerine göre ve başlangıç aralığı ortak değer olarak kullanılarak, ANCOVA modeli ile hesaplanmıştır.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlıkla ilişkili sonuçlar:

RA-I ve RA-II'de CIMZIA ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla, Sağlık Değerlendirme Anketi-Sakatlık İndeksi tarafından değerlendirilen fiziksel fonksiyonunda ve Yorgunluk Değerlendirme Skalası tarafından bildirilen 1. haftadan çalışmaların sonuna kadar yorgunluk durumunda anlamlı iyileşmeler olduğu rapor edilmiştir. Her iki klinik çalışmada da CIMZIA ile tedavi edilen hastaların, SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşen Özetleri ve tüm alan skorlarında anlamlı ölçüde yüksek iyileşmeler görülmüştür. Açık etiketli ek çalışmadan RA-I'e kadar 2 yıl boyunca, fiziksel fonksiyon ve Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi'ndeki iyileşmeler korunmuştur. CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için plaseboya kıyasla Çalışma Üretkenlik Anketi'nde istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler olduğu bildirilmiştir.

C-EARLY'de CIMZIA+MTX ile tedavi edilen hastalarda 52. haftada, plasebo+MTX ile kıyaslandığında Artrit Ağrısı Hasta Değerlendirmesi'nde değerlendirildiği üzere, ağrıda belirgin bir iyileşme rapor edilmiştir: - 44,0 vs -48,5 (en küçük kare ortalaması) (p<0,05).

DoseFlex klinik çalışması

CIMZIA'nın 2 doz rejiminin (2 haftada bir 200 mg ve 4 haftada bir 400 mg) plaseboya karşı etkililik ve güvenliliği, ACR kriterleri'ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş, MTX'e yeterli cevap vermeyen, erişkin hastalarda 18 haftalık açık etiketli başlangıç çalışması ve 16 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Hastalar, açık etiketli başlangıç döneminde 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg'lık yükleme dozunu takiben 2 haftada bir 200 mg CIMZIA almışlardır. 16. haftada tedaviye cevap verenler (ACR 20'ye erişenler), 18. haftada 16 haftalık ek süre boyunca MTX ile kombine olarak; her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA, her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA veya plaseboya randomize edilmişlerdir (toplam çalışma süresi: 34 hafta). Bu üç grup, aktif başlangıç dönemini takiben klinik cevap açısından iyi dengelenmiştir (ACR 20: 18. haftada %83-84).

Bu çalışmanın primer sonlanım noktası 34. haftada ACR 20 cevap verme oranıdır. 34. haftadaki sonuçlar Tablo 6'da gösterilmiştir. 34. haftada İki CIMZIA rejimi de sürdürülebilir klinik cevap vermiştir ve bu cevap istatistiksel olarak plaseboya karşılık anlamlıdır. ACR 20 sonlanım noktasına hem 2 haftada bir 200 mg'lık hem de 4 haftada bir 400 mg'lık CIMZIA ile erişilmiştir.

Tablo 6: 34. haftada Doseflex klinik çalışmasındaki ACR cevabı

0-16 Hafta arasında tedavi rejimi

*CIMZIA 200 mg vs plasebo ve CIMZIA 400 mg vs plasebo karşılaştırmaları için Wald-p değerleri, tedavi için faktörler ile birlikte lojistik regresyon modeli kullanılarak hesaplanır.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik Artrit Sınıflandırma Kriterleri'ne göre en az 6 aydır aktif psöriyatik artrit başlangıcı olan 18 yaş ve üzeri 409 erişkin hastada yapılan çok merkezli randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışmada (PsA001) CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalarda 3 ve üzeri şiş ve hassas eklem bulunmakta olup akut faz reaktanları artmıştır. Hastalar ayrıca aktif psöriyatik deri lezyonlarına ya da dökümante edilmiş bir psöriyazis geçmişine sahiptir ve en az 1 ya da daha fazla DMARD'a cevap vermemiştir.

Hastaların daha önce bir TNF antagonistiyle tedavi edilmiş olmasına izin verilmiş ve hastaların %20'si daha önce TNF antagonistine maruz kalmıştır. Hastalar 0, 2 ve 4'üncü haftada 400 mg'lık CIMZIA yükleme dozu (her iki tedavi kolu için) veya plasebo almış ve bunu takiben iki haftada bir 200 mg veya dört haftada bir 400 mg CIMZIA veya 2 haftada bir plasebo ile idame etmiştir. Eş zamanlı NSAİ ilaç ve konvansiyonel DMARD alan hastaların yüzdesi sırası ile

%72,6 ve %70,2'dir. İki primer sonlanım noktası; 12. Haftada ACR20 cevabını veren hastaların yüzdesi ile 24. haftadaki modifiye Total Net Skorunda (mTSS'de) başlangıç noktasından olan değişikliktir. Predominant semptomları sakroilit ya da aksiyel spondilartrit olan hastalarda CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği ayrı olarak analiz edilmemiştir.

Çalışmanın 24 haftalık çift-kör plasebo kontrollü tedavi periyodunu, 24 haftalık doz-kör tedavi periyodu ve 168 haftalık açık etiketli tedavi periyodu takip etmiştir. Çalışmanın maksimum süresi 216 haftadır. Hem doz-kör hem de açık etiketli takip periyotlarındaki tüm hastalara CIMZIA verilmiştir. Toplam 264 gönüllü (%64,5) çalışmayı 216. haftanın sonunda tamamlamıştır.

ACR cevabı:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalara, plasebo alan hastalara kıyasla 12. Hafta ve 24. Haftada istatistiksel anlamı daha yüksek (p<0,001) ACR 20 cevabı elde edilmiştir. ACR20 cevap verenlerin yüzdesi, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için (her 2 haftada bir 200 mg veya her dört haftada bir 400 mg CIMZIA) plaseboya kıyasla başlangıçtan 24. Haftaya kadar her ziyarette klinik olarak anlamlıdır (her ziyarette nominal p≤0,001). CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda 12. ve 24. Haftada psöriyatik artritin periferal aktivite parametrelerinde (örn. şiş eklem sayısı, ağrılı/hassas eklem sayısı, daktilit ve entezit) iyileşmeler görülmüştür (nominal p değeri p≤0,001). PsA001 klinik çalışmasının temel etkililik sonuçları Tablo 7'de gösterilmiştir.

Tablo 7: PsA001 klinik çalışmasının temel etkililik sonuçları (hasta yüzdeleri)

(a)CIMZIA 0, 2 ve 4. Haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 2 haftada bir 200 mg verilmiştir.

(b)CIMZIA 0, 2 ve 4. Haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 4 haftada bir 400 mg verilmiştir.

(c)Başlangıçta en az %3 psöriyatik tutulum BSA'sı bulunan deneklerde.

*p<0,01, CIMZIA vs plasebo

**p<0,001, CIMZIA vs plasebo

***p<0,001(nominal), CIMZIA vs plasebo Sonuçlar randomize gruptandır.

Tedavi Farkı: CIMZIA 200 mg-plasebo, CIMZIA 400 mg –plasebo (ve buna karşılık gelen %95 CI ve p-değeri) çift taraflı Wald asimptotik standart hataları testi ile hesaplanmıştır. NRI (cevapsızlara dayanılarak) tedaviyi bırakanlar veya eksik verisi olan hastalar için kullanılmıştır.

Başlangıçta her 2 haftada bir 200 mg veya her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA alacak şekilde randomize edilen 273 hastadan 237'si (%86,8'i) 48. Haftada halen tedaviyi almaya devam etmiştir. Her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA ile randomize edilen 138 hastadan 92, 68 ve 48'i

48.haftada sırasıyla ACR20/50/70 cevabı vermiştir. Her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA ile randomize edilen 135 hastadan 89, 62 ve 41'i sırasıyla ACR20/50/70 cevabı vermiştir.

Çalışmada kalan hastalarda, ACR 20, 50 ve 70 cevap oranları 216 hafta boyunca korunmuştur. Bu durum diğer periferal aktivite parametrelerinde de (örn. şiş eklem sayısı, ağrılı/hassas eklem sayısı, daktilit ve entezit) görülmüştür.

Radyografik cevap:

PsA001 klinik çalışmasında yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyografiksel olarak değerlendirilmiş ve bu, başlangıca kıyasla 24. haftada mTSS ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. mTSS skoru psöriyatik artrit için el distal interfalanksiyal eklemlerinin dahil edilmesi ile modifiye edilmiştir. CIMZIA tedavisi 24. Haftada başlangıçtan itibaren mTSS skorundaki değişiklik ile tayin edildiği gibi radyografik ilerlemeyi plasebo alan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde inhibe etmiştir. (LS ortalama [±SE] skoru plasebo grubunda 0,28 [±0,07] iken CIMZIA bütün dozajlar grubunda 0,06 [±0,06]: p=0,007).

Radyografik ilerleme riski yüksek olan hasta alt grubunda (başlangıç m TSS skoru˃6), radyografik ilerlemenin inhibisyonu CIMZIA tedavisi ile 48 haftaya kadar elde edilmiştir. Çalışmada kalan hastalarda radyografik ilerlemenin inhibisyonu 216. haftaya kadar korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlık ile ilişkili sonuçlar:

PsA001 klinik çalışmasında hastaların fiziksel fonksiyonları Sağlık Değerlendirme Anketi- Engellilik İndeksi ile; ağrıları Artrit Ağrısı Hasta Değerlendirmesi ile yorgunlukları ise Yorgunluk Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilerek CIMZIA ile tedavi olan hastalarda plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda, psöriyatik artrit yaşam kalitesi (PsAQoL) ve SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşenler ile ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde ve Çalışma Üretkenlik Anketi ile ölçülen psoriatik artrit ile ilişkili iş ve evde üretkenlikte, plaseboya kıyasla, önemli derecede iyileşme bildirilmiştir. Bu iyileşmeler 48. Haftaya kadar devam etmektedir. Daha önce belirtilen tüm sonuçlarda iyileşme 216 hafta boyunca korunmuştur.

Aksiyel spondilartrit

CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği Uluslararası Spondilartrit Değerlendirme Topluluğu (ASAS) tarafından aksiyel spondilartrit sınıflandırma kriterlerinde belirtildiği şekilde; en az üç

aydır aktif aksiyel spondilartriti olan, 18 yaş ve üzeri 325 erişkin hastada yapılan çok merkezli, randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışma (AS001) ile değerlendirilmiştir.

Aksiyel spondilartrit genel popülasyonu, ankilozan spondilit (AS) için radyografik kanıtı olan veya olmayan (non-radyografik aksiyel spondilartrit (nr-AksSpA)) ankilozan spondilit (AS) alt popülasyonlarını kapsayacak şekilde çalışmada yer almıştır. Bu çalışmadaki hastalar aktif olarak hastalığı taşımaktadır ve hastalık; BATH Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksinde (BASDAI) tanımlandığı üzere 0'dan 10'a kadar Numaralandırılmış Değerlendirme Ölçeği'nde, BASDAI≥4, spinal ağrı≥4 olan ve artmış CRP'si veya manyetik rezonans görüntülemede sakroilite dair güncel kanıt bulunması şeklinde tanımlanmıştır. Hastaların NSAİ ilaçlara karşı tolerans geliştirmesi veya daha önce en az bir NSAİ ilaca karşı yeterli cevap vermemiş olması gereklidir.

Tüm hastaların %16'sı daha önce TNF antagonistine maruz kalmıştır. Hastalar 0, 2 ve 4'üncü haftada 400 mg'lık CIMZIA yükleme dozu (her iki tedavi kolu için) veya plasebo almış ve daha sonra iki haftada bir 200 mg veya dört haftada bir 400 mg CIMZIA ya da plasebo ile tedaviye devam etmiştir. Hastaların %87,7'si eşzamanlı NSAİ kullanmıştır. Primer etkililik sonlanım noktası on ikinci haftadaki ASAS20 cevap oranıdır.

Çalışmanın 24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü tedavi periyodunu, 24 haftalık doz-kör tedavi periyodu ve 156 haftalık açık etiketli tedavi periyodu takip etmiştir. Çalışmanın maksimum süresi 204 haftadır. Hem doz-kör hem de açık etiketli takip periyotlarındaki tüm hastalara CIMZIA verilmiştir. Toplam 199 gönüllü (randomize edilen gönüllülerin %61,2'si) çalışmayı 204. haftanın sonunda tamamlamıştır.

Temel Etkililik Sonuçları:

AS001 klinik çalışmasında 12. haftada ASAS20 cevapları; plasebo alan hastaların %38'ine kıyasla 2 haftada bir 200 mg CIMZIA alan hastaların %58'inde, dört haftada bir 400 mg CIMZIA alan hastaların %64'ünde elde edilmiştir (p<0,01). Genel popülasyonda, ASAS20 cevap verenlerin yüzdesi, plasebo grubuna kıyasla 2 haftada bir 200mg CIMZIA ve 4 haftada bir 400mg CIMZIA alan tedavi gruplarında 1. Haftadan 24. Haftaya kadar her ziyarette, klinik olarak anlamlı ve önemli ölçüde daha yüksektir (her bir ziyarette (p≤0,001)). 12. ve 24. Haftalarda ASAS40 cevabı görülen hasta yüzdesi, CIMZIA tedavi gruplarında plasebo alan gruba kıyasla daha yüksektir.

Ankilozan spondilit ile non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonlarında benzer sonuçlar elde edilmiştir. Kadınlarda, 12. Hafta zaman noktasından sonraya kadar, ASAS20 cevapları plasebodan istatistiksel açıdan farklı değildir.

ASAS 5/6, Kısmi Remisyon ve BASDAI-50'deki iyileşmeler 12. ve 24. Haftada istatistiksel açıdan önemlidir ve 48. Haftaya kadar genel popülasyonda ve alt popülasyonda korunmuştur. AS001 klinik çalışmasından elde edilen temel etkililik sonuçları, Tablo 8'de gösterilmiştir.

Çalışmada kalan hastalarda, daha önce belirtilen tüm temel etkililik sonuçlarında iyileşme tüm popülasyonda ve alt popülasyonlarda 204 hafta boyunca korunmuştur.

Tablo 8: AS001 klinik çalışmasındaki temel etkililik sonuçları (hasta yüzdesi)

(a)CIMZIA tüm doz rejimleri = 0,2 ve 4. Haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA verilmesinden elde edilen bilgiler ile 0,2 ve 4. Haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA verilmesinden elde edilen bilgilerin toplamı

(b)Randomize kısımdan alınan sonuçlar

(c)Wald-p değerleri; tedavi ve alan için faktörler ile birlikte lojistik regresyon kullanarak tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.

(d)Bütün analiz kısmı

NA = mevcut değil

*p≤ 0,05 CIMZIA vs plasebo **p<0,001 CIMZIA vs plasebo

Spinal mobilite:

Spinal mobilite Bath Ankilozan Spondilit Mobilite İndeksi ile çift-kör, plasebo kontrollü periyotta, başlangıç, 12. hafta ve 24. hafta dahil çeşitli zaman noktalarında değerlendirilmiştir. Başlangıç sonrası ziyaretlerin her birinde CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı ve istatistiksel açıdan belirgin farklar gösterilmiştir. Kronik yapısal hasarın non-radyografik aksiyel spondilit artrit hastalarında daha az olması nedeniyle plasebodan farklılık; non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonda ankilozan spondilit alt popülasyonuna kıyasla daha yüksek olmaya eğilimlidir.

Çalışmada kalan hastalarda Bath Ankilozan Spondilit Mobilite İndeksi lineer skorunda 24. haftada elde edilen iyileşme 204 hafta boyunca korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlık ile ilişkili sonuçlar:

AS001 klinik çalışmasında, hastaların fiziksel fonksiyonları BASFI ile; ağrı ise Total ve Noktürnal Sırt Ağrısı Numaralandırılmış Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilerek CIMZIA ile tedavi olan hastalarda plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir. BASDAI – yorgunluk maddesi ile bildirildiği üzere yorgunluk durumunda; Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi, SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşen Özetleri ve tüm alan skorları ile ölçüldüğü

üzere sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla çalışma üretkenlik anketi ile bildirildiği üzere işte ve evde aksiyel spondilartrit ilişkili üretkenlikte belirgin iyileşmeler olduğu bildirilmiştir. Çalışmada kalan hastalarda, daha önce belirtilen tüm sonuçlarda iyileşmeler 204 hafta boyunca büyük ölçüde korunmuştur.

Manyetik Rezonans Görüntülemede (MRG) inflamasyonun inhibisyonu:

153 hastanın dahil edildiği bir görüntüleme alt çalışmasında, inflamasyon belirtileri MRI ile 12. haftada değerlendirilmiş ve bu, başlagıca kıyasla sakroiliak eklemler için SPARCC (Kanada Spondilartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda ve omurga için Berlin modifikasyonlarından bir skor olan ASspiMRI skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda (tüm doz gruplarında), 12. haftada genel aksiyel spondilartrit popülasyonu ile birlikte ankilozan spondilit ve non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonlarında, sakroiliak eklemler ve omurgadaki inflamasyon belirtilerinde belirgin inhibisyon gözlenmiştir.

Çalışmada kalan, başlangıç değerleri ve 204. hafta değerleri değerlendirilen hastalarda hem sakroiliak eklemde (n=72) hem de omurgada (n=82) inflamatuvar belirtilerin inhibisyonu aksiyel spondilartriti olan popülasyonun tamamında ve ayrıca AS ve nr-askSpA alt popülasyonlarında 204 hafta boyunca büyük ölçüde korunmuştur.

İmmünojenisite:

Romatoid Artrit

CIMZIA'ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel yüzdesi RA plasebo-kontrollü çalışmada %9,6'dır. Antikor-pozitif hastaların yaklaşık üçte biri in vitro nötralize edici aktivitesi olan antikorlara sahiptir. Eşzamanlı immünosupresan (MTX) ile tedavi edilen hastalar, başlangıçta immünosupresan almayan hastalara kıyasla daha düşük antikor geliştirme oranına sahiptir. Antikor oluşumu, ilaç plazma konsantrasyonunun düşmesi ve bazı hastalarda da etkililiğin azalması ile ilişkilidir.

İki uzun süreli (5 yıla kadar süren maruziyet) açık etiketli çalışmada, en az bir durumda CIMZIA'ya karşı antikor oluşturanhastaların toplam oranı %13'tür (tüm hastaların %8,4'ünde CIMZIA'ya karşı geçici antikor oluşmuş ve ilave olarak %4,7'sinde ise kalıcı antikor oluşmuştur). İlaç plazma konsantrasyonunda sürekli düşüş olan antikor pozitif hastaların toplam oranı %9,1 olarak hesaplanmıştır. Plasebo kontrollü çalışmalara benzer şekilde, bazı hastalarda antikor pozitifliği, etkililiğin azalması ile ilişkilendirilmiştir..

Faz III çalışma verilerine dayanan bir farmakodinamik model, MTX ile kombine tedavi olmaksızın, önerilen doz rejiminde (yükleme dozunu takiben iki haftada bir 200 mg) 6 ayda hastaların %15 civarında bir kısmının antikor geliştirdiğini öngörmektedir. Bu sayı eşzamanlı MTX tedavisinin artan dozları ile azalmaktadır. Bu veriler gözlenen veriler ile uyumludur.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik artriti olan hastalar ile yapılan Faz III plasebo kontrollü çalışmada (PsA001) 24. Haftaya kadar CIMZIA'ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel yüzdesi %11,7'dir. Antikor oluşumu ilaç plazma konsantrasyonunda azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Tüm çalışma boyunca (4 yıla kadar süren maruziyet), en az bir durumda saptanabilen, CIMZIA'ya karşı antikor oluşturan hastaların toplam oranı %17,3'tür (%8,7'sinde CIMZIA'ya

karşı geçici antikor oluşumu, ilave olarak %8,7'sinde ise kalıcı antikor oluşumu görülmüştür.). İlaç plazma konsantrasyonlarında sürekli düşüş olan antikor pozitif hastaların toplam oranı %11,5 olarak hesaplanmıştır.

Aksiyel spondilartrit

Aksiyel spondilartriti olan hastalar ile yapılan Faz III plasebo kontrollü çalışmada (AS001) 24. Haftaya kadar CIMZIA'ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel yüzdesi %4,4'tür. Antikor oluşumu ilaç plazma konsantrasyonunda azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Tüm çalışma boyunca (192 haftaya kadar süren maruziyet), en az bir durumda saptanabilen, CIMZIA'ya karşı antikor oluşturan hastaların toplam oranı %9,6'dır (%4,8'inde CIMZIA'ya karşı geçici antikor oluşumu, ilave olarak (%4,8'inde ise kalıcı antikor oluşumu görülmüştür.). İlaç plazma konsantrasyonlarında sürekli düşüş olan antikor pozitif hastaların toplam oranı %6,8 olarak hesaplanmıştır.

RA, PSA ve AkSpA endikasyonları için

Veriler, ELISA'da, CIMZIA'ya karşı antikorlar için pozitif olarak kabul edilen test sonuçlarına sahip hastaların yüzdesini yansıtır ve yüksek ölçüde, tayinin hassasiyetine ve özgünlüğüne bağlıdır. Ayrıca, bir tayin metodunda antikorların gözlenen oranı; numune alımı, numune toplama zamanı, eşzamanlı alınan ilaçlar ve altta yatan hastalık dahil birçok faktörden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, CIMZIA'ya karşı antikorların görülme sıklığı ile diğer TNF antagonistlerine karşı antikorların görülme sıklığını karşılaştırmak uygun değildir.

Crohn hastalığı

Hastalar, çalışma CH1 ve CH2 esnasında, sertolizumab pegole karşı antikorlar için çoklu zaman noktalarında test edilmiştir. Antikor pozitif hastaların genel yüzdesi, devamlı olarak CIMZIA'ya maruz kalan hastalarda %8 olmuştur; yaklaşık %6'sı in vitro nötralize olmuştur. Antikor gelişimi ile advers olay veya etkililik arasında belirgin bir korelasyon gözlemlenmemiştir. Eşzamanlı immünosupresanlarla tedavi edilen hastalar, başlangıçta immünosupresan almayan hastalardan daha düşük antikor gelişimine sahip olmuştur (sırasıyla %3 ve %11). Aşağıdaki advers olaylar, antikor negatif hastalarla (N=1.242) karşılaştırıldığında antikor pozitif Crohn hastalığı olan hastalarda (N=100) en az %3 daha yüksek insidansta raporlanmıştır: abdominal ağrı, artralji, periferik ödem, eritema nodosum, enjeksiyon bölgesi eriteması, enjeksiyon bölgesi ağrısı, ekstremitede ağrı ve üst solunum yolları enfeksiyonu.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Sertolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır ve romatoid artrit ve Crohn hastalarında gözlemlenen farmakokinetik sağlıklı deneklerde görülenle uyumludur.

Emilim:

Subkütan uygulamayı takiben, sertolizumab pegolün doruk plazma konsantrasyonları, enjeksiyon sonrası 54-171 saat arasına ulaşır.

Sertolizumab pegol iv uygulamaya kıyasla sc uygulamayı takiben yaklaşık %80'lik (%76-88 arasında değişen) bir biyoyararlanıma (F) sahiptir.

Dağılım:

RA hasta popülasyonunda yapılan farmakokinetik analizde, sanal dağılım hacmi (V/F) 8,01 L olarak hesaplanmıştır.

Kararlı durum dağılım hacmi (V/F) RA ve Crohn hasta popülasyon farmakokinetik analizlerinde 6 ila 8L olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

PEGilasyon, PEG polimerlerinin peptidlere kovalen bağlanması, birçok değişik mekanizma (renal klerensin azalması, proteolizin azalması ve immünojenisitenin azalması dahil) ile dolaşımdan bu bileşiklerin biyotransformasyonunu ve eliminasyonunu geciktirir. Dolayısıyla sertolizumab pegol PEG ile konjuge edilmiş bir antikor Fab' fragmentidir, bu konjugasyon Fab'ın terminal plazma yarılanma ömrünü (t1/2), tam bir antikor ürünü ile elde edilebilecek yarılanma ömrü değerine uzatmak içindir. Sertolizumab pegol metabolizması insanlarda çalışılmamıştır.

Eliminasyon:

Test edilen tüm dozlar için terminal eliminasyon fazı yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 14 gündür. RA popülasyon farmakokinetik analizinde sc uygulamayı takiben hesaplanan klerens, %30,8'lik bir denekler arası ve %22,0'lik vakalar arası bir değişkenlik ile 21,0 ml/saattir. Sertolizumab pegole karşı antikorların bulunması, klerenste yaklaşık 3 kat bir artışa neden olur. 70 kg'lık bir kişi ile karşılaştırıldığında, 40kg ve 120kg ağırlığındaki her bir RA hastasında sırasıyla klerens %29 daha düşük ve %38 daha yüksektir.

S.C. dozlamanın ardından klerensin, Crohn hastalığı popülasyonu PK analizinde, %38 denekler arası değişkenlik (CV) ve %16 vakalar arası değişkenlikle birlikte, 17 mL/saat olduğu tahmin edilmiştir.

Fab' fragmenti protein bileşiklerinden meydana gelir ve proteoliz ile peptid ve aminoasitlere parçalanması beklenir. De-konjuge PEG bileşiği hızlıca plazmadan elimine olur ve bilinmeyen bir dereceye kadar idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sertolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı deneklerde özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, 78 deneğin (popülasyonun %13,2'si) 65 yaş ve üzeri olduğu ve en yaşlı deneğin 83 yaşında olduğu romatoid artritli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde yaşın bir etkisi gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

Sertolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine cinsiyetin bir etkisi bulunmamaktadır. Vücut ağırlığının azalması ile klerens azaldığından, kadınlarda genellikle daha yüksek bir sertolizumab pegol sistemik maruziyeti elde edilebilir.

Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin sertolizumab pegolün veya PEG fraksiyonunun farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, hafif böbrek yetmezliği olan denekleri baz alan popülasyon farmakokinetik analizi, kreatinin klerensinin bir etkisi olmadığını göstermiştir. Orta ve ağır böbrek yetmezliğinde dozlama önerisi yapabilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Sertolizumab pegolün PEG fraksiyonunun farmakokinetiğinin böbrek fonksiyonuna bağlı olacağı beklenmektedir fakat böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliğinin sertolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

Faz II ve Faz III klinik veriler baz alınarak, dozlama aralığı boyunca sertolizumab pegolün ortalama plazma konsantrasyonu (Cavg) ve etkililik (ACR 20 cevap tanımı) arasında bir popülasyon maruziyet-cevap ilişkisi kurulmuştur. ACR 20 cevabın maksimum olasılığının yarısını (EC50) üreten tipik Cavg 17 mikrogram/ml'dir (%95 CI: 10-23 mikrogram/ml).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymununda pivotal klinik olmayan güvenlilik çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda ve maymunlarda, insanlara verilenlerden daha yüksek dozlarda, çok sayıda organda (lenf düğümleri, enjeksiyon bölgeleri, dalak, böbreküstü bezi, uterus, serviks, beyinin koroid pleksusu ve koroid pleksusun epitelial hücreleri) esasen makrofajlarda, histopataloji ile açıklanan hücresel vaküolasyon bulunmuştur. PEG bileşiğinin hücresel alımı sonucu bu bulgunun ortaya çıkması olasıdır. İnsan vaküole makrofajların in vitro fonksiyonel çalışmaları, test edilen tüm fonksiyonların muhafaza edildiğini göstermektedir. Sıçanlardaki çalışmalar, uygulanan PEG'in %90'nından fazlasının tek doz uygulamayı takiben 3 ay içinde elimine olduğunu ve başlıca atılım yolunun idrarla atılım olduğunu göstermektedir.

Sertolizumab pegol, rodent TNF ile çapraz reaksiyona girmemektedir. Bu nedenle, üreme toksikoloji çalışmaları, sıçan TNF'i tanıyan bir homolog reaktifi ile yapılmıştır. Bu verilerin değeri ile insan risk değerlendirmesi sınırlayıcı olabilir. Devam eden TNFα supresyonunu takiben bir rodent anti-rat TNFα PEG'lenmiş Fab' (cTN3 PF) kullanarak sıçanlarda anne sağlığında ve üreme potansiyelinde, embriyo-fetal ve peri- ve post natal üreme indisleri üzerinde advers etki görülmemiştir. Erkek sıçanlarda, sperm motilitesinin azalması ve sperm sayısında bir düşme trendi gözlenmiştir.

Dağılım çalışmaları ile cTN3 PF'nin fetal ve neonatal dolaşıma plasental ve süt transferinin ihmal edilebilir olduğu gösterilmiştir. Sertolizumab pegol insan neonatal Fc reseptörüne (FcRn) bağlanmamaktadır. Ex-vivo insan kapalı dolaşım plasental geçiş modelinden elde edilen veriler, fetal kompartmana transferin az veya ihmal edilebilir düzeyde olduğunu önermektedir. Ayrıca insan FcRn'si ile transfekte olmuş hücrelerde FcRn aracılı transsitoz deneyleri, ihmal edilebilir transfer olduğunu göstermektedir (bakınız Bölüm 4.6)

Klinik öncesi çalışmalarda mutajenik veya klastojenik etkiler gösterilmemiştir. CIMZIA'nın karsinojenisite potansiyelini değerlendirmek için hayvanlar üzerinde üzün süreli çalışmalar yapılmamıştır. Sertolizumab pegol Ames testinde, insan periferik kan lenfositi kromozomal bozukluk tayininde veya fare kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksik bulunmamıştır.