5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri
ATC kodu: C09A A04
Etki mekanizması
Perindopril, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) İnhibitörü). Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiyotensin I'i vazokonstriktör anjiyotensin II'ye çevirirken bir yandan da vazodilatör bradikininin inaktif bir heptapeptide degradasyonununa sebep olan bir ekzopeptidaztır. ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin II'nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salıverilmesi üzerindeki negatif geribeslemeyi inhibe ederek) ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikinini etkisizleştirdiği için, ADE inhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikrein-kinin sistemlerinin aktivitelerinde de (ve dolayısıyla prostagladin sistemin aktivitesinde) artışa sebep olur. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kan basıncı düşürme etkisine katkısı olma olasılığı vardır ve bazı yan etkilerinden de sorumludur (örneğin öksürük).
Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler in vitro olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Hipertansiyon:
Perindopril hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir: Hafif, orta, şiddetli; sistolik ve diyastolik kan basıncında hem yatar pozisyonda hem de ayakta bir azalma gözlenir.
Perindopril periferik damar direncini azaltarak kan basıncının düşmesine yol açar. Sonuç olarak, kalp hızına bir etkisi olmadan periferik kan akışı artar.
Böbrek kan akımı bir kural olarak artar, ancak Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFR) genellikle sabit kalır.
Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan 4 ila 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve en az 24 saat sürer; çukur etkileri doruk etkilerinin yaklaşık %87-100'ünü oluşturmaktadır.
Kan basıncında düşüş hızla gerçekleşir. Tedaviye yanıt veren hastalarda, bir ayın sonunda normalizasyona ulaşılmıştır ve bu durum taşifilaksi oluşmaksızın sürmektedir.
Tedavinin kesilmesi, rebound etkiye neden olmaz.
Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır.
Erkeklerde, perindoprilin vazodilatör etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Geniş arter elastisitesini artırır ve küçük arterlerin lümen oranını azaltır.
Gerekli olduğunda, bir tiyazid diüretikle yapılan ek tedavi, aditif türde bir sinerjinin oluşmasına yol açar. ADE inhibitörü ile tiyazid kombinasyonu, tek başına diüretik tedavisinin oluşturduğu hipokalemi riskini azaltır.
Kalp yetmezliği:
Perindopril ön yük ve ard yükü azaltma yoluyla kardiyak çalışmayı azaltır.
Kalp rahatsızlığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda:
-sol ve sağ ventriküllerde dolum basıncında azalma
-toplam periferal vasküler dirençte azalma
-kardiyak atım ve kardiyak parametrelerde düzelme gözlenmiştir.
Karşılaştırılmalı çalışmalarda, hafiften orta dereceye kalp rahatsızlıkları olan hastalarda ilk 2.5 mg perindopril arjinin kullanımının ardından plaseboya göre kan basıncında önemli bir düşüş kaydedilmemiştir.
Stabil koroner arter hastalığı:
EUROPA çalışması 4 yıl süren çok-merkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik bir çalışmadır.
18 yaş üstü onikibinikiyüzonsekiz (12218) hasta 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinine eşdeğer) (n=6110) veya plasebo (n=6108) ile randomize edilmiştir.
Çalışma popülasyonunda kalp yetmezliğine ait klinik belirtileri bulunmayan koroner arter hastaları vardı. Toplamda hastaların %90'ının miyokart infarktüsü ve/veya koroner revaskülarizasyon geçmişi vardı. Hastaların çoğuna trombosit inhibitörleri, lipid düşürücü ilaçlar ve beta-blokerleri içeren konvansiyonel tedavinin yanısıra çalışma ilacı verilmiştir.
Temel etkinlik kriterleri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bir karmasıdır. Günde bir defa 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinine eşdeğer) ile tedavi sonucunda birincil sonlanım noktasında %1.9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür (%20 bağıl risk azalması, %95Cl [9.4; 28.6] – p<0.001).
Miyokart enfarktüsü ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil sonlanım noktasında plaseboya oranla %22.4 RRR'e karşılık gelen %2.2 mutlak azalma (%95CI [12.0; 31.6] – p<0.001) görülmüştür.
Pediyatrik kullanım
Perindoprilin 18 yaşın altındaki çocuklar ve adölesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Glomeruler filtrasyon hızları > 30 ml/dk/1.73 m2 olan 2-15 yaş arası 62 çocuğun katıldığı açık, karşılaştırmalı olmayan bir klinik çalışmada, hastalar 0.07 mg/kg dozunda perindopril almışlardır. Doz, hastanın profiline ve kan basıncı yanıtına göre 0.135 mg/kg'a maksimum doza kadar bireyselleştirilmiştir.
59 hasta 3 aylık periyodunu ve 36 hasta ise çalışmanın uzatma periyodunu tamamlamış yani en az 24 ay boyunca takip edilmiştir. (ortalama çalışma süresi:44 ay)
Sistolik ve diyastolik kan basınçları daha önceden başka antihipertansif ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda çalışmanın başlangıcından son değerlendirmeye kadar sabit kalmış, ve daha önce tedavi almayanlarda ise azalmıştır.
Son değerlendirmede çocukların %75'inden fazlasında sistolik ve diyastolik kan basınçları 95. persentilin altında kalmıştır.
Güvenlilik perindoprilin bilinen güvenliliği ile uyumludur.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri:
İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.
ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.
Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.
Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.
5.2.Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Oral yoldan kullanımın ardından perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyona 1 saat içinde ulaşır. Perindopril'in plazma yarı-ömrü 1 saattir. Perindopril bir ön ilaçtır. Aktif metabolit olan perindoprilatın biyoyararlanımı %27'dir. Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için, perindopril arjinin oral yoldan tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.
Dağılım:
Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşır. Serbest perindoprilat için dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle de anjiotensin dönüştürücü enzime bağlanması %20'dir ancak bu süreç konsantrasyona bağımlıdır.
Biyotransformasyon:
Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır.
Eliminasyon:
Perindoprilat idrar ile itrah edilir ve serbest kısmın yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, kararlı duruma 4 gün içinde ulaşılır.
Doğrusallık:
Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında doğrusallık kanıtlanmıştır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlı hastalar:
Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliğinin derecesine göre (kreatinin klerensi) dozaj ayarlaması önerilmektedir.
Diyaliz:
Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dakikadır.
Sirozlu hastalar:
Perindopril kinetiği siroz hastalarında değişmektedir: Ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşmektedir. Ancak, oluşan perindoprilat miktarı azalmaz ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir.
İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenite gözlenmemiştir.
Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etki yaparak, fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile post natal mortalitede artış gözlenmiştir.
Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenite gözlenmemiştir.