4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
Hipertansiyon: Hipertansiyon tedavisinde. (Bkz bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)
Kalp yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde.
Stabil koroner arter hastalığı: Miyokard infarktüsü ve/veya revaskülarizasyon öyküsü olan hastalarda kardiyak olayları azaltmada endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi: Dozaj, hasta profili (bkz. bölüm 4.4) ve kan basıncı yanıtına göre bireyselleştirilerek belirlenmelidir.
Hipertansiyon:
COVERSYL OD tekli tedavi olarak veya diğer antihipertansif sınıfı ilaçlarla birlikte kombine olarak kullanılabilir (Bkz bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).
Önerilen başlangıç dozu, günde bir kez sabahları alınmak üzere 5 mg'dır.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem aktivitesi yüksek olan hastalar (özellikle, renovasküler hipertansiyon, tuz ve/veya volüm kaybı, kardiyak dekompansasyon veya şiddetli hipertansiyon), ilk dozu takiben kan basıncında aşırı bir düşüşle karşılaşabilirler. Bu tür hastalarda başlangıç dozu olarak 2.5 mg önerilmektedir ve tedavinin başlangıcı tıbbi izlem altında yürütülmelidir.
Başlangıç tedavisinin ilk ayından sonra dozaj, günde tek seferde 10 mg'a yükseltilebilir.
COVERSYL OD tedavisine başlanmasının ardından semptomatik hipotansiyon oluşabilir; diüretiklerle tedavi edilmekte (ya da yakın zamanda kadar edilmiş) olan hastalarda bunun olması daha olasıdır. Bu hastalarda tuz ve/veya volüm kaybı olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.
Eğer mümkünse, COVERSYL OD tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce diüretik tedavisi sona erdirilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Diüretik tedavisi kesilemeyen hipertansif hastalarda, COVERSYL OD tedavisine 2.5 mg doz ile başlanmalıdır. Renal fonksiyonlar ve serum potasyum değerleri takip edilmelidir. Daha sonraki COVERSYL OD dozajları kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır. Eğer gerekirse, diüretik tedavisine tekrar başlanabilir.
Yaşlı hastalarda tedaviye 2.5 mg dozu ile başlanmalıdır. Renal fonksiyona bağlı olarak bir ay sonra önce 5 mg'a sonra gerekirse 10 mg'a yükseltilebilir (bkz.Tablo 1).
Konjestif kalp yetmezliği:
Genellikle potasyum tutucu diüretikler ve/veya digoksin ve/veya beta-blokerler ile birlikte kullanılan COVERSYL OD'nin önerilen tedaviye başlangıç dozu yakın medikal takip ile sabahları alınmak üzere 2.5 mg'dır. Bu dozun, eğer hasta tarafından tolere ediliyorsa 2 hafta sonra 5 mg'a çıkarılması mümkündür. Doz ayarlaması, her hastanın klinik yanıtına bağlı olarak yapılmalıdır.
Şiddetli kalp yetmezliğinde ve diğer yüksek riskli görünen hastalarda (bozuk renal fonksiyonu olan ve elektrolit bozukluklarına yatkın olan hastalar, diüretikler ve/veya vazodilatör ajanlarla aynı anda tedavi olmakta olan hastalarda) tedavi yakın takip altında başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 "Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri").
Yüksek semptomatik hipotansiyon riski olan hastaların, örneğin hiponatremi olsun veya olmasın tuz kaybı olan hastalar, hipovolemisi olan hastalar veya kuvvetli diüretik tedavisi almakta olan hastaların COVERSYL OD tedavisine başlanmadan önce, eğer mümkünse, öncelikle bu durumları düzeltilmelidir. Kan basıncı, renal fonksiyon ve serum potasyum değerleri COVERSYL OD tedavisinden önce ve tedavi süresince yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 "Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri").
Stabil koroner arter hastalığı:
COVERSYL OD'ye iki hafta boyunca günde bir defa 5 mg olarak başlanmalı, eğer 5 mg hasta tarafından iyi tolere ediliyorsa renal fonksiyonlarına bağlı olarak günde bir defa 10 mg'a çıkarılmalıdır.
Uygulama şekli: Tablet erimesi için dil üstüne konmalı ve tükürük ile yutulmalıdır. COVERSYL OD'nin sabahları günlük tek doz olarak, yemeklerden önce alınması önerilmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması Tablo 1'de gösterildiği gibi kreatinin klerensine bağlı olarak yapılmalıdır.
Tablo 1: Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması
| Kreatinin klerensi (ml/dak) | Önerilen doz |
| ClCR ≥ 60 | 5 mg/gün |
| 30 < ClCR < 60 | 2.5 mg/gün |
| 15 < ClCR < 30 | İki günde bir 2.5 mg |
| Hemodiyalizli hastalar* | |
| ClCR < 15 | Diyaliz gününde 2.5 mg |
*Perindoprilat'ın diyaliz klerensi 70 ml/dak'dır.
Hemodiyalizdeki hastalar için, doz diyalizden sonra verilmelidir.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Perindoprilin çocuklar ve ergenlik çağındaki (18 yaş altı) gençlerde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1'de açıklanmıştır ancak pozolojiye dair hiçbir öneri yapılamamaktadır. Bu nedenle, çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda, renal fonksiyonlara (bkz. Tablo 1 "Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması) bağlı olarak dozu günde 10 mg'a çıkarmadan önce bir hafta boyunca günde bir defa 2.5 mg, sonraki hafta günde bir defa 5 mg verilmelidir. Doz sadece bir önceki düşük doz iyi tolere edildiği takdirde artırılmalıdır.
4.3.Kontrendikasyonlar
-Perindoprile, tablet içeriğindeki yardımcı maddelerden birine veya herhangi bir diğer Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörüne karşı aşırı duyarlılık;
-Geçmişte ADE inhibitörü kullanımına bağlı anjiyoödem öyküsü;
-Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödem;
-Gebelik (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).
-COVERSYL OD'nin aliskiren içeren ilaçlarla birlikte kullanımı, diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz bölüm 4.5 ve 5.1)
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Stabil koroner arter hastalığı:
Perindopril ile tedavinin ilk ayında stabil olmayan angina pektoris (majör veya değil) epizodu görülmesi halinde tedaviye devam etmeden önce dikkatli bir fayda/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
Hipotansiyon:
ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe sebep olabilirler. Semptomatik hipotansiyon, komplikasyonsuz hipertansif hastalarda nadiren görülür. Diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma gibi nedenlerle volüm kaybı olan hastalarda veya şiddetli renine-bağlı hipertansiyonu olan hastalarda (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8) ise görülmesi daha olasıdır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, böbrek yetmezliğine bağlı olsun ya da olmasın, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu durumun yüksek dozda kıvrım diüretikleri kullanımına, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliğine yol açan daha şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda görülmesi daha olasıdır. Semptomatik hipotansiyon riski yüksek olan hastalarda, tedavinin başlangıcı ve doz ayarlaması yakından takip edilmelidir (bkz. 4.2 ve 4.8). Aynı önlemler iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir. Bu hastalarda kan basıncında aşırı düşüş miyokard enfarktüsü veya serebrovasküler olaya neden olabilir.
Eğer hipotansiyon görülürse, hasta yatar hale getirilmeli ve gerekirse, intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür verilmelidir. Geçici hipotansif atak, doz arttırımı için bir kontrendikasyon teşkil etmez; doz arttırımı genellikle volüm ekspansiyonundan sonra artan kan basıncını takiben kolaylıkla yapılabilir.
Normal veya düşük kan basıncı olan bazı konjestif kalp yetmezliği hastalarında, COVERSYL OD ile sistemik kan basıncının daha da düşmesi söz konusu olabilir. Bu etki beklenmektedir ve genellikle tedavinin kesilmesine sebep değildir. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse, dozun azaltılması veya COVERSYL OD tedavisinin kesilmesi gerekebilir.
Aortik ve mitral valf stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:
Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, COVERSYL OD de mitral kapak darlığı ve aort darlığı veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında obstrüksiyonu olan hastalara dikkatle verilmelidir.
Renal fonksiyon bozuklukları:
Renal fonksiyon bozukluğu durumunda (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) perindoprilin tedaviye başlangıç dozu hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.2) ve daha sonra hastanın tedaviye yanıtına göre düzenlenmelidir. Bu hastalar için, serum potasyum ve kreatinin rutin takibi normal medikal uygulamanın bir parçasıdır (bkz. bölüm 4.8).
Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedavinin başlamasını takiben hipotansiyon renal fonksiyonların daha da bozulmasına sebep olabilir. Bu durumlarda, genellikle geri döndürülebilir akut renal yetmezlik gözlenmiştir.
Bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan ve ADE inhibitörleri ile tedavi edilmiş olan bazı hastalarda, kan üresi ve serum kreatininde genellikle tedavinin kesilmesinden sonra geri döndürülebilen yükselmeler görülmüştür. Bu durumun özellikle renal yetmezliği olan hastalarda görülmesi olasıdır. Eğer renovasküler hipertansiyon da varsa, şiddetli hipotansiyon ve renal yetmezlik riski artmaktadır. Bu hastalarda, tedavi yakından izlenerek düşük dozlar ile ve dikkatli doz titrasyonu ile başlatılmalıdır. Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olduğundan, bu tür tedavi kesilmeli ve COVERSYL OD ile tedavinin ilk haftalarında renal fonksiyon yakından takip edilmelidir.
Önceden var olan renal vasküler hastalığı olduğu bilinmeyen bazı hipertansif hastalarda, özellikle de COVERSYL OD'nin bir diüretik ile beraber kullanıldığı durumlarda, kan üresi ve serum kreatinin seviyelerinde artış gözlenmiştir, ancak bunlar önemsiz ve geçicidir. Bu durumun özellikle de önceden renal bozukluğu var olan hastalarda gerçekleşmesi daha olasıdır. Dozajda azaltma ve/veya diüretiğin ve/veya COVERSYL OD'nin kesilmesi gerekebilir.
Hemodiyaliz hastaları:
Yüksek akış membranları ile diyaliz edilen ve aynı anda ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda farklı tür diyaliz membranı veya farklı sınıftan bir antihipertasif kullanılması düşünülmelidir.
Böbrek nakli:
Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş olan hastalarda COVERSYL OD kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.
Aşırı duyarlılık / Anjiyoödem:
COVERSYL OD'nin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda ender olarak yüz, ekstremite, dudak, dil, glotis ve/veya larenkste anjiyoödem vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum tedavinin herhangi bir anında gerçekleşebilir. Bu tür vakalarda, COVERSYL hemen kesilmeli, uygun bir şekilde hasta takibine başlanmalı ve tüm semptomlar ortadan kalkıncaya kadar izlenmeye devam edilmelidir. Yalnızca yüz ve dudaklardaki ödem genellikle tedavisiz iyileşmekle birlikte, semptomları ortadan kaldırmak için antihistaminiklerin kullanılması yararlı olur.
Larenks ödemi ile birlikte görülen anjiyoödem ölümcül olabilir. Solunum yollarında tıkanmaya yol açabilen dil, glottis ve/veya larenks ödemi vakalarında, gecikmeden acil tedavi uygulanmalıdır. Bu tedaviler arasında adrenalin uygulaması ve/veya solunum yolunu açık tutmak sayılabilir. Semptomlar tamamen ve sürekli olarak sona erene kadar hasta yakın tıbbi izlem altında tutulmalıdır.
ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörüne bağlı olan anjiyoödem riski artar (bkz. bölüm 4.3).
ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak intestinal anjiyoödem görülmüştür. Bu hastalar karın ağrısı (bulantı ve kusma ile birlikte veya hariç) ile başvurmuştur; bazı vakalarda öncesinde yüzde anjioödem görülmemiştir ve C-1 esteraz seviyeleri normaldir. Anjiyoödem abdominal tomografi (CT), ultrason veya cerrahi kullanılarak teşhis edilmiştir ve ADE inhibitörü tedavisi kesildiğinde semptomlar ortadan kalkmıştır. Karın ağrısı ile başvuran ADE inhibitörü hastalarında ayırıcı tanıya intestinal anjiyoödem de dahil edilmelidir.
Düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferizi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:
Nadiren, dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda hayatı tehlikeye sokan anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar her aferizden önce ADE inhibitörü tedavisinin geçici olarak durdurulması ile önlenmiştir.
Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:
Desensitizasyon tedavisi sırasında (örneğin himenoptera venomu) ADE inhibitörü alan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir. Bazı hastalarda, bu reaksiyonlar ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde önlenmiş ancak tekrar denediğinde tekrar ortaya çıkmıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, fülminan hepatik nekroza ilerleyen ve (bazen) ölüm ile sonuçlanan bir sendromla ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamaktadır. ADE inhibitörü alırken sarılık başlayan veya karaciğer enzimlerinde yükselme belirlenen hastalarda ADE inhibitörü kullanımı kesilmeli ve uygun tıbbi izlem başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Nötropeni / Agranülositoz / Trombositopeni / Anemi:
ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni / agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Renal fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonu olmayan hastalarda nötropeni nadiren oluşur. Perindopril kollajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan, allopürinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon yaratan bu faktörlerin bir arada bulunduğu hastalarda, özellikle de önceden renal fonksiyon bozukluğu varsa çok dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş, bazı durumlarda yoğun antibiyotik tedavisine yanıt alınamamıştır. Bu hastalarda eğer perindopril kullanılacaksa, beyaz kan hücre
sayımının periyodik takibi yapılmalı ve hasta herhangi bir enfeksiyon belirtisini (örn. boğaz ağrısı, ateş) bildirmesi konusunda uyarılmalıdır.
Irk:
ADE inhibitörleri siyah hastalarda, siyah olmayan hastalarda olduğundan daha yüksek oranda anjiyoödem gelişmesine neden olmaktadır.
Diğer ADE inhibitörleriyle de olduğu gibi, perindopril kan basıncını düşürmede siyahlarda, siyah olmayanlarda olduğundan daha az etkilidir, bu da büyük olasılıkla siyah hipertansif popülasyonda düşük renin seviyelerinin daha sık görülmesine bağlıdır.
Öksürük:
ADE inhibitörü kullanan hastalarda öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük prodüktif değildir, ısrarcıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmaktadır. ADE inhibitörü sebebiyle oluşan öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarak düşünülmelidir.
Cerrahi / Anestezi:
Önemli operasyonlara girecek olan hastalarda veya hipotansiyona sebep olan ajanlar ile anestezide, COVERSYL OD kompansatuvar renin salıverilmesine ikincil anjiyotensin II oluşumunu engelleyebilmektedir. Tedavi, operasyondan bir gün önce kesilmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa ve hipotansiyonun bu mekanizmaya bağlı olduğu düşünülüyorsa, volüm ekspansiyonu ile hipotansiyon düzeltilebilmektedir.
Hiperkalemi:
Perindopril'in de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyum seviyesinde yükselme görülmüştür. Böbrek yetmezliği, renal fonksiyonlarda kötüleşme, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus, özellikle dehidrasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz gibi eklenen olaylar ve potasyum tutucu diüretikleri (örn. spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyum ilaveleri veya normal tuz yerine potasyum içeren tuz ikamelerinin aynı anda kullanımı; veya serum potasyumu artırma özelliği olan diğer ilaçların (örneğin heparin) kullanımı hiperkalemi gelişmesine sebep olabilecek risk faktörleridir. Eğer yukarıda belirtilen ajanların beraber kullanılması uygun bulunduysa, serum potasyumun düzenli takibi önerilmektedir. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmilere neden olabilir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımı gerekli görülüyorsa bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serum potasyumunun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Diyabetik hastalar:
Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen diyabetik hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk ayında kan şekerinin düzeyi yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Lityum:
Lityum ve perindopril'in kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi:
Perindopril ile potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).
Renin- anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:
ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).
Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.
Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.
Gebelik:
Gebelik sırasında ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanmamalıdır. Devamlı ADE inhibitör tedavisi zorunlu görülmedikçe gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına yönelik sağlam güvenlilik profili olan alternatif bir antihipertansif tedaviye yönlendirilmelidir. Gebelik teşhisi konulduğunda ADE inhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun görülürse alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).
Yardımcı maddeler:
Nadir görülen kalıtsal galaktoz intoleransı olan hastalar, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya Lapp laktaz eksikliği olan hastalar laktoz içermesi nedeniyle bu ilacı kullanmamalıdır.
Fenilalanin kaynağı içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE- inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).
Hiperkalemiyi indükleyen ilaçlar:
Bazı ilaçlar ve terapötik sınıflar hiperkalemi oluşumunu artırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, NSAİD'ler, heparinler, siklosprin, takrolimus ya da trimetoprim gibi immunosupresan ajanlar. Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır.
Birlikte kullanımı KONTRENDİKE olan ilaçlar (bkz bölüm 4.3)
Aliskiren:
Diyabetik veya renal hasarı olan hastalarda hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu, ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış.
ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:
Aliskiren:
Diyabetik veya renal hasarı olan hastalar dışındaki hastalarda, hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış (bkz bölüm 4.4)
ADE inhibitörü ve anjiyotensin- reseptör blokeriyle eş zamanlı tedavi:
Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokeri ile eş zamanlı tedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn. bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla) böbrek fonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birlikte bireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır.
Estramustin:
Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış.
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi:
Serum potasyum normal limitler dahilinde kalsa da, perindopril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler (örneğin spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikameleri serum potasyum seviyelerinde ciddi artışa sebep olabilmektedir. Dolayısıyla perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlar ile kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Tespit edilen hipokalemi nedeniyle potasyum tutucu diüretikler veya potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi ile beraber kullanımı öngörülmekteyse, dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum seviyeleri sık takip edilmelidir. Spironolaktonun kalp yetmezliğinde kullanımı için aşağıya bakınız.
Lityum:
Lityum ile ADE inhibitörlerinin eş zamanlı uygulanması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Perindoprilin lityum ile birlikte kullanımı önerilmemektedir, ancak eğer kombinasyon mutlaka gerekliyse, serum lityum seviyeleri yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:
Antidiyabetik ajanlar (insülin, oral hipoglisemik ajanlar ):
Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozu düşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksek görünmektedir.
Baklofen:
Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve antihipertansif dozun ayarlanması gereklidir.
Potasyum tutucu özelliği olmayan diüretikler:
Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı bir azalma gerçekleşebilir. Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıyla tedaviye başlamadan önce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif etkilerin olasılığı azaltılabilir.
Arteriyel hipertansiyonda, geçmiş diüretik tedavisi tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan önce diüretik sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonra potasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADE inhibitörü düşük dozda başlatılmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.
Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde, ADE inhibitörü, ilişkili potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozda başlatılmalıdır.
Tüm durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu (kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.
Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):
Günde 12.5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE inhibitörleriyle:
Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleriyle ve loop diüretiklerle tedavi uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bu kombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcül hiperkalemi riski.
Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu bulunmadığından emin olun.
Başlangıçta haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak, tedavinin ilk aylarında kaleminin ve kreatineminin yakından izlenmesi önerilmektedir.
Steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), aspirin ≥ 3 g/gün dahil:
ADE inhibitörleri aynı zamanda steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan steroid yapıda antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID) ile kullanıldığında antihipertansif etkisi azalabilmektedir. Ayrıca NSAID'ler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sonucu, özellikle önceden böbrek fonksiyonları zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere renal fonksiyonların bozulma riskinde ve serum potasyum seviyesinde artış görülebilir. Kombinasyon tedavisinde özellikle yaşlılarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su almalı ve birlikte tedavi başladığında ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir.
Birlikte kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:
Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler:
Bu ajanların beraber kullanılması perindoprilin hipotansif etkisini artırabilmektedir. Nitrogliserin ve diğer nitratlarla veya diğer vazodilatörlerle beraber kullanım kan basıncını daha da düşürebilmektedir.
Gliptinler (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda, gliptin yoluyla dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) aktivitesinde azalma nedeniyle anjiyoödem riskinde artış.
Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler:
Bazı anestezik tıbbi ürünlerin, trisiklik antidepresanların ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile beraber kullanılması kan basıncının daha da düşmesine neden olabilmektedir (bkz. bölüm 4.4).
Sempatomimetikler:
Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.
Altın:
Enjekte edilebilen altın (sodyum orotiyomalat) beraberinde perindopril dahil ADE inhibitörü tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (yüzde kabarma, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.
4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D
COVERSYL OD gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü
(Kontrasepsiyon) Veri yoktur.
Gebelik dönemi:
ADE inhibitörlerin gebeliğin ilk trimestresinde kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
ADE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalındığında teratojenisite riski olduğuna dair epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir yinede az da olsa risk artışı olduğu yok sayılamaz.
Devamlı ADE inhibitör tedavisi zorunlu görülmedikçe gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına yönelik güvenlilik profili oluşturulmuş alternatif bir antihipertansif tedaviye yönlendirilmelidir. Gebelik teşhisi konulduğunda ADE inhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun görülürse alternatif tedavi başlatılmalıdır
İkinci ve üçüncü trimesterlerde ADE inhibitörlerine maruz kalındığında insan fetotoksisitesine (renal fonksiyonlarda azalma, oligohidramnios, kafatası ossifikasyonunda gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal bozukluk, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olmaktadır (bkz. bölüm 5.3).
Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa, renal fonksiyon ve kafatasının ultrason kontrolü önerilmektedir. Anneleri ADE inhibitörü kullanmış bebekler hipotansiyona karşı yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4)
Laktasyon dönemi:
Perindoprilin sütle atılıp atılmadığı bilinmediğinden emziren kadınlarda COVERSYL OD kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebek
emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Üreme yeteneği veya fertilite üzerine etkisi yoktur.
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Coversyl OD'nin araç ve makine kullanıma üzerinde doğrudan bir etkisi bulunmamaktadır fakat bazı hastalarda, özellikle tedavinin başında veya başka antihipertansif ilaçlar ile kombine olarak kullanıldığında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Sonuç olarak araç ve makine kullanma yetisi zarar görebilir.
4.8.İstenmeyen etkiler Güvenlilik profili özeti:
Perindoprilin güvenlilik profili ADE inhibitörlerin güvenlik profili ile uyumludur.
Klinik çalışmalarda rapor edilen ve gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar: başdönmesi, başağrısı, parastezi, vertigo, görme bozukluğu, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, dispne, karın ağrısı, konstipasyon, diyare, disgözi, dispepsi, bulantı, kusma, kaşıntı, döküntü, kas krampları ve asteni.
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:
Aşağıdaki istenmeyen etkiler ile perindopril tedavisi sırasında karşılaşılmıştır ve şu frekansa göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Yaygın olmayan: Eozinofili*
Çok seyrek: Agranülositoz veya pansitopeni, konjenital G-6PDH yetmezliği olan hastalarda hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Lökopeni/nötropeni, hemoglobin ve hematokritte azalma, trombositopeni,
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın olmayan: Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5), ilaç kesildiğinde geri-dönüşlü hiperkalemi*, hiponatremi*
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın olmayan: Duygu durum dalgalanmaları, uyku bozuklukları
Sinir sistemi bozuklukları:
Yaygın: Baş dönmesi, başağrısı, baş dönmesi, vertigo, parestezi
Yaygın olmayan: Somnolans*, senkop*
Çok seyrek: Konfüzyon
Göz hastalıkları :
Yaygın: Görme bozuklukları
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın: Kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Palpitasyonlar*, taşikardi*
Çok seyrek: Aritmi, anjina pektoris (bkz. Bölüm 4.4), yüksek risk grubu hastalarda, büyük olasılıkla aşırı hipotansiyona bağlı sekonder gelişen miyokart enfarktüsü (bkz. bölüm 4.4)
Vasküler hastalıklar:
Yaygın: Hipotansiyon ve hipotansiyona bağlı etkiler
Yaygın olmayan: Vaskülit*
Çok seyrek: Yüksek risk grubu hastalarda büyük olasılıkla çok yüksek hipotansiyona bağlı sekonder inme (bkz. bölüm 4.4)
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın: Öksürük, dispne
Yaygın olmayan: Bronkospazm
Çok seyrek: Eozinofilik pnömoni, rinit
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Mide bulantısı, kusma, abdominal ağrı, tad duygusunda bozukluk, dispepsi, diyare, konstipasyon
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu
Çok seyrek: Pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar:
Çok seyrek: Sitolitik veya kolestatik hepatit (bkz. bölüm 4.4)
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları:
Yaygın: Kaşıntı, döküntü
Yaygın olmayan: Yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, muköz membranlarda glotiste ve/veya larenkste anjiyoödem, ürtiker (bkz. bölüm 4.4), fotosensitivite reaksiyonları*, pemfigoid*, hiperhidroz
Çok seyrek: Eritema multiform
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın: Kas krampları
Yaygın olmayan: Artralji*, miyalji*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği
Çok seyrek: Akut böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın: Asteni
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı*, keyifsizlik*, periferik ödem*, ateş*
Araştırmalar:
Yaygın olmayan: Kanda üre artışı*, kanda kreatinin artışı*
Seyrek: Kanda bilirubin artışı, karaciğer enzimlerinde artış
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın olmayan: Düşme
* Sıklıklar klinik çalışmalardaki spontan advers reaksiyon bildirimlerinden hesaplanmıştır
Klinik deneyler:
Randomize EUROPA çalışması sırasında sadece ciddi advers olaylar toplanmıştır. Ciddi advers olay görülen hasta sayısı azdır: 6122 perindopril hastasının 16'sı (%0.3) ve 6107 plasebo hastasının 12'si (%0.2). Perindopril ile tedavi edilen hastaların 6'sında hipotansiyon, 3'ünde anjiyoödem ve 1'inde ani kalp durması görülmüştür. Öksürük, hiptansiyon ve diğer intolerans nedenlerine bağlı olarak perindopril grubunda plasebo grubuna göre daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır (%6.0 [n=366]'ya karşılık % 2.1 [n=129]).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).
4.9.Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlarda doz aşımına ilişkin veri sınırlıdır. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili semptomları arasında hipotansiyon, dolaşımsal şok, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürük sayılabilir.
Doz aşımının önerilen tedavisi intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür verilmesidir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Eğer mümkünse, anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolamin de düşünülebilir. Perindopril dolaşımdan hemodiyaliz ile de uzaklaştırılabilir (bkz. bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardi için pacemaker tedavisi uygulanmalıdır. Vital bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sürekli takip edilmelidir.