5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakoterapötik grubu: Antianemik
ATC kodu: B03XA01
5.1Farmakodinamik özellikler Etki mekanizması
Eritropoietin (EPO), hipoksiye yanıt olarak temelde böbrekte üretilen glikoprotein yapıda bir hormondur ve eritrosit üretiminin kilit düzenleyicisidir. EPO, eritroid hücre serisi gelişiminin tüm evrelerinde rol oynar. Temel etkisini eritroid seri öncü hücreleri düzeyinde gösterir. EPO hücre yüzey reseptörüne bağlandıktan sonra, apoptoz ile etkileşen sinyal transdüksiyon yolaklarını harekete geçirir ve eritroid hücre proliferasyonunu uyarır. Çin hamster yumurtalık hücrelerinde ifade edilen rekombinan insan EPO (epoetin alfa), insandaki üriner EPO'yla eşdeğer olan 165 amino asit dizisine sahiptir. Bunların ikisi de işlevsel ölçüme göre ayırt edilemez. Eritropoetinin sanal molekül ağırlığı 32000-40000 daltondur.
Eritropoietin esas olarak eritrosit üretimini uyaran bir büyüme faktörüdür. Eritropoietin reseptörleri çeşitli tümör hücrelerinin yüzeyinde ifade edilebilir.
Farmakodinamik etkiler
Sağlıklı gönüllüler
Tek epoetin alfa dozlarından sonra (subkutan yolla 20000-160000 IU arasında), aralarında retikülositler, eritrositler ve hemoglobinin yer aldığı farmakodinamik göstergelerde doza bağımlı bir yanıt gözlemlenmiştir. Retikülosit değişim yüzdeleri yönünden doruk ve bazale dönüş değerleri ile tanımlanmış bir konsantrasyon-zaman profili gözlemlenmiştir. Eritrosit ve hemoglobin için ise daha az tanımlanan bir profil izlenmiştir. Genel olarak, bütün farmakodinamik göstergeler dozla doğrusal bir şekilde artarak en yüksek doz düzeylerinde maksimum yanıta erişir.
Daha ileri farmakodinamik çalışmalarda haftada bir kez 40000 IU ile haftada 3 kez 150 IU/kg karşılaştırılmıştır. Konsantrasyon-zaman profillerindeki farklılıklara rağmen bu rejimlerdeki hemoglobin, total eritrosit ve retikülosit yüzdesinde değişim olarak ölçülen farmakodinamik yanıtlar birbirine benzer bulunmuştur. Başka çalışmalar ise haftada bir kez 40000 IU epoetin alfa ile iki haftada bir kez subkutan yolla uygulanan 80000 ve 120000 IU arasındaki dozları karşılaştırmıştır. Genel olarak, sağlıklı deneklerde yapılan söz konusu farmakodinamik çalışmaların sonuçlarına dayanılarak, haftada bir ve iki haftada bir kez uygulamalarda retikülosit üretimi birbirine benzer olduğu halde, haftada bir kez 40000 IU doz rejiminin eritrosit üretimi için daha etkili olduğu izlenimi edinilmiştir.
Kronik böbrek yetmezliği
Epoetin alfanın, KBY'si olup diyalize giren veya diyaliz öncesi dönemdeki anemili hastalarda eritropoezi uyardığı gösterilmiştir. Epoetin alfaya yanıt alındığını gösteren ilk kanıt, 10 gün
içinde retikülosit sayısında ortaya çıkan bir artıştır; bunu genellikle 2-6 hafta içinde eritrosit sayısı, hemoglobin ve hematokritte ortaya çıkan artışlar izler. Hemoglobin yanıtı hastadan hastaya değişir; demir depolarından ve başka hastalık bulunup bulunmamasından etkilenebilir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Kronik böbrek yetmezliği
Epoetin alfa, aralarında diyaliz öncesi ve diyaliz tedavisi uygulananların da yer aldığı, KBY'li anemili hastaların yer aldığı klinik çalışmalarda, anemiyi tedavi etmek için ve hematokriti %30-%36'lık hedef konsantrasyon aralığında tutmak için araştırılmıştır.
Klinik çalışmalarda, haftada üç kez 50-150 IU/kg'lık başlangıç dozlarında, hastaların yaklaşık %95'i hematokritte klinik açıdan anlamlı düzeyde artış ile yanıt vermiştir. Yaklaşık iki ay tedaviden sonra hastaların hemen hepsi transfüzyondan bağımsız hale gelmiştir. Hedef hematokrite erişildikten sonra idame dozu her hasta için bireyselleştirilmiştir.
Diyaliz tedavisindeki erişkin hastalarla yapılan en büyük boyutlu üç klinik denemede, hematokriti %30-%36 arasında tutmak için gereken ortalama idame dozu yaklaşık olarak haftada 3 kez 75 IU/kg olarak belirlenmiştir.
Hemodiyaliz tedavisi gören KBY'li hastalarda yapılan, çift-kör yöntemli, plasebo kontrollü, çok merkezli bir hayat kalitesi çalışmasında, epoetin alfa ile tedavi edilen hastalarda altı aylık tedaviden sonra halsizlik, fiziksel semptomlar, ilişkiler ve depresyon (Böbrek Hastalığı Anketi ["Kidney Disease Questionnaireİ?]) ölçütlerinde plasebo grubuna göre klinik ve istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme olduğu gösterilmiştir. Epoetin alfa ile tedavi edilen hastalar, açık etiketli bir uzatma çalışmasına katılmış; bu çalışmada yaşam kalitesindeki olumlu iyileşmenin 12 aylık ek bir süre boyunca devam ettiği gösterilmiştir.
Böbrek yetersizliği bulunan ve henüz diyaliz uygulanmayan erişkin hastalar
Kronik böbrek yetersizliği bulunan ve epoetin alfa ile tedavi edilen prediyaliz hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, ortalama tedavi süresi yaklaşık beş aydı. Bu hastalar epoetin alfa tedavisine diyalizdeki hastalarda gözlemlenene benzer şekilde yanıt vermiştir. KBY'si bulunan, prediyaliz hastalarında epoetin alfa intravenöz ya da subkutan yollardan uygulandığında hematokritte doza bağımlı ve kalıcı bir artış ortaya çıktığı gösterilmiştir. Epoetin alfa iki yoldan herhangi birisi ile uygulandığında hematokritte birbirine yakın artış oranları belirlenmiştir. Ayrıca, haftada 75-150 IU/kg epoetin alfa dozlarının hematokriti altı aya varan sürelerle %36-%38'ler arasında tuttuğu gösterilmiştir.
EPREX® dozaj aralığının uzatıldığı 2 çalışmada (haftada 3 kez, haftada bir kez, 2 haftada bir ve 4 haftada bir), dozaj aralıkları daha uzun olan bazı hastalar yeterli hemoglobin düzeylerini koruyamamış ve protokolde tanımlanan hemoglobin kesilme belirtilerine veya yoksunluk belirtilerine ulaşmıştır (haftada bir kez grubunda %0, 2 haftada bir kez grubunda %3.7 ve 4 haftada bir kez grubunda %3.3).
Randomize prospektif bir denemede (CHOIR) kronik böbrek yetersizliği olup henüz diyaliz uygulanmayan anemili 1432 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar 13.5 g/dl (tavsiye edilen hemoglobin konsantrasyon düzeyinin daha üstünde) ya da 11.3 g/dl'lik idame hemoglobin düzeyi hedeflenerek epoetin alfa tedavi gruplarına ayrılmıştır. Majör kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard enfarktüsü, inme ya da konjestif kalp yetmezliğ nedeniyle hastaneye yatırılma), daha yüksek hemoglobin grubunda 715 hastanın 125'inde (%18); daha düşük
hemoglobin grubunda 717 hastanın 97'sinde (%14) ortaya çıkmıştır (tehlike oranı [HR] 1.3, %95 GA: 1.0, 1.7, p = 0.03).
Pediyatrik hastalar
Kronik böbrek yetmezliği
Epoetin alfa, hemodiyaliz uygulanan KBY'li pediyatrik hastalarda açık etiketli, non- randomize, açık doz aralıklı, 52 hafta süreli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya kaydedilen hastalardaki ortalama yaş 11.6'dır (0.5 ile 20.1 yaş arası).
Epoetin alfa, hemoglobinde ayda 1 g/dl yükselme sağlayacak şekilde diyalizden sonra 2 ya da 3'e bölünmüş dozlarda, intravenöz yoldan haftada 75 IU/ kg uygulanmış; haftada maksimum 300 IU/kg'a ulaşılacak şekilde 4 haftalık aralıklarla haftada 75 IU/kg'lık doz ile titre edilmiştir. Arzu edilen hemoglobin konsantrasyonu aralığı 9.6-11.2 g/dl idi. Hastaların %81'inde arzu edilen hemoglobin konsantrasyon düzeyine ulaşılmştır. Hedefe kadar geçen ortalama süre 11 hafta ve hedefe ulaşıldığında ortalama doz 150 IU/kg/hafta'dır. Hedefe ulaşılan hastaların %90'ında haftada 3 kezlik uygulama rejimi geçerlidir. .
Elli iki hafta sonra ortalama haftalık doz 200 IU/kg uygulanan hastaların %57'si çalışmayı sürdürmüştür.
5.2Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Subkutan enjeksiyondan sonra, dozun uygulanmasından itibaren 12-18 saat içinde serum epoetin alfa düzeyleri doruk noktasına erişir. Subkutan yoldan haftalık olarak 600 IU/kg çoklu uygulamalardan sonra birikim görülmemiştir.
Subkutan enjektabl epoetin alfanın mutlak biyoyararlanımı, sağlıklı kişilerde yaklaşık %20'dir.
Dağılım:
Sağlıklı kişilerde intravenöz yoldan 50 ve 100 IU/kg'lık dozlardan sonra ortalama dağılım hacmi 49.3 ml/kg'dır. Kronik böbrek yetmezliği bulunan kişilerde intravenöz yoldan epoetin alfa uygulanmasından sonra, dağılım hacmi 12 IU/kg'lık tek dozla 57-107 ml/ kg; 48-192 IU/kg arasında değişen multipl dozla 42-64 ml/kg arasında değişim göstermiştir. Bu nedenle, dağılım hacmi plazma aralığından biraz daha büyüktür.
Metabolizma:
Veri bulunmamaktadır.
Eliminasyon:
Sağlıklı kişilerde intravenöz yoldan multipl doz uygulamalarından sonra epoetin alfanın yarılanma ömrü, yaklaşık olarak 4 saattir. Subkutan yol için yarılanma ömrünün sağlıklı kişilerde yaklaşık 24 saat olduğu hesaplanmıştır.
Sağlıklı kişilerde haftada 3 kez 150 IU/kg ve haftada bir kez 40000 IU rejimleri için ortalama CL/F, sırasıyla 31.2 ve 12.6 ml/saat/kg olarak bulunmuştur. Kanseri olan anemili kişilerde haftada bir kez 40000 IU ve haftada üç kez 150 IU/kg doz rejimi uygulanan gruplarda ortalama CL/F sırasıyla 45.8 ve 11.3 ml/saat/kg olmuştur. Kanseri olup siklik kemoterapi gören anemili hastaların çoğunda, CL/F subkutan yolla haftada bir kez 40000 IU ve haftada 3
kez 150 IU/kg'lık dozların uygulamasından sonra, sağlıklı deneklerdekine göre daha düşük bulunmuştur.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Sağlıklı kişilerde, intravenöz yoldan haftada 3 kez 150 ve 300 IU/kg'lık dozların uygulanmasından sonra serum epoetin alfa konsantrasyonlarında dozla orantılı bir artış gözlemlenmiştir. Epoetin alfanın subkutan yolla 300-2400 IU/kg arasındaki tek dozlarının uygulanması, ortalama Cmaks ve doz ile ortalama AUC ve doz arasında doğrusal bir ilişkiyle sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde sanal klerens ile doz arasında ters yönde bir ilişki gözlemlenmiştir.
Doz aralığının artırılmasına (haftada bir kez 40000 IU ve iki haftada bir kez 80000, 100000 ve 120000 IU) yönelik çalışmalarda, kararlı durumda ortalama Cmaks ile doz arasında ve ortalama EAA ile doz arasında, doğrusal ama dozla orantılı olmayan bir ilişki gözlemlenmiştir.
Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:
Epoetin alfa, hematolojik parametreler üzerinde, uygulama yolundan bağımsız olarak dozla ilişkili bir etki göstermektedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik hastalar:
Kronik böbrek yetmezliği bulunan pediyatrik hastalarda multipl intravenöz epoetin alfa uygulamalarından sonra yaklaşık 6.2-8.7 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Epoetin alfanın çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetik profilinin erişkinlerdekine benzer olduğu izlenimi edinilmiştir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu:
İntravenöz yoldan uygulanan epoetin alfanın yarılanma ömrü, kronik böbrek yetmezliği hastalarında sağlıklı insanlara kıyasla hafifçe, yaklaşık 5 saat kadar, uzamaktadır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Köpek ve sıçanlar üzerinde yapılan (maymunlar hariç) bazı tekrarlayan doz toksikoloji çalışmalarında, epoetin alfa tedavisi, subklinik kemik iliği fibrozisi ile ilişkilendirilmiştir. Kemik iliği fibrozisi, insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonudur; sekonder hiperparatiroidizm ya da bilinmeyen etkenlerle ilişkili olabilir. Bir çalışmada, 3 yıl boyunca epoetin alfa ile tedavi edilen hemodiyaliz hastaları ile epoetin alfa ile tedavi edilmeyen hemodiyaliz hastalarında kemik iliği fibrozisi sıklığında fark bulunmamıştır.
Uzun dönemli karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Literatürdeki çelişkili raporlar, insan tümör örneklerinden elde edilen in vitro bulgulara dayanarak eritropoietinlerin tümör proliferatörü gibi bir rol oynayabileceğini ifade etmektedir. Bunun, klinik şartlardaki anlamlılığı belirsizdir.
Epoetin alfanın bakteriyel (Ames Testi) ve memeli hücre kültürü mutajenisite testlerini (kromozomal aberasyon) uyarmadığı ve farelerde in vivo mikronükleus testinde herhangi bir değişikliğe yol açmadığı gösterilmiştir.
İnsan kemik iliği hücre kültürlerinde, epoetin alfa spesifik olarak eritropoezi uyarmakta ve lökopoezi etkilememektedir. Epoetin alfanın kemik iliği hücreleri üzerinde sitotoksik etkisi saptanmamıştır.
Deneysel çalışmalarda, insanlar için tavsiye edilen haftalık dozun yaklaşık 20 katı haftalık dozlar verildiğinde epoetin alfanın fötal vücut ağırlığını azalttığı, ossifikasyonu geciktirdiği ve fötal mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir. Bu değişikliklerin maternal vücut ağırlığında azalmaya sekonder olduğu yorumu yapılmış olup, terapötik doz düzeyleri verilen insanlar için anlamlılığı belirsizdir.