Kafesit 20 mg/ml iv enjeksiyon için çözelti içeren 10 flakon

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

KAFESİT, gestasyon yaşı 28 ila <33 hafta arasında olan bebeklerdeki prematüre apnesinin kısa vadeli tedavisinde kullanılmaktadır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kafein sitrat tedavisine yenidoğan yoğun bakım konusunda deneyimli bir doktorun kontrolü altında başlanmalıdır. Tedavi sadece yeterli gözetim ve monitörizasyon olanaklarına sahip bir yenidoğan bakım ünitesinde uygulanmalıdır.

Önceden tedavi görmemiş bebeklerde önerilen doz rejimi, enjektör infüzyon pompası veya diğer ölçülü infüzyon cihazları ile 30 dakikada yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan kilogram başına 20 mg kafein sitrat yükleme dozudur. 24 saatlik bir aradan sonra, her 24 saatte bir 10 dakika süreyle yavaş infüzyon şeklinde kilogram başına 5 mg idame dozu verilebilir. Alternatif olarak, kilo başına 5 mg idame dozları örneğin 24 saatte bir nazogastrik tüp ile oral yolla verilebilir.

Kafein sitrat olarak ifade edilen enjeksiyon hacimleri ve uygulanan dozlar arasındaki ilişkiyi açıklayan aşağıdaki tabloda önerilen yükleme ve idame kafein sitrat dozları verilmiştir.

Kafein baz olarak ifade edilen doz kafein sitrat olarak ifade edilen dozun yarısıdır (20 mg kafein sitrat 10 mg kafein baza eşdeğerdir).

*şırınga infüzyon pompası kullanılarak **yükleme dozundan 24 saat sonra başlayarak

Önerilen yükleme dozuna yeterli klinik yanıt vermeyen preterm bebeklerde, 24 saat sonra ikinci bir 10-20 mg/kg yükleme dozu verilebilir.

Yeterli yanıt alınamaması durumunda, prematür yenidoğanlarda uzun yarılanma ömrü nedeniyle, kafeinin birikme potansiyeli ve post-menstrüasyon yaşına bağlı olarak progresif olarak kafein metabolizasyon kapasitesindeki artış göz önüne alınarak 10 mg/kg vücut ağırlığı dozunda, daha yüksek idame dozların kullanımı düşünülebilir (bakınız, bölüm 5.2). Klinik olarak gerektiğinde, kafeinin plazma düzeyleri izlenmelidir. Hastalar ikinci bir yükleme dozuna veya 10 mg/kg/gün idame dozuna yeterli yanıt vermezse prematürite apnesi tanısının tekrar düşünülmesi gerekebilir (bakınız bölüm 4.4).

İntravenöz olarak verildiğinde, kafein sitrat sadece bir enjektör infüzyon pompası veya diğer bir ölçülü infüzyon cihazı ile kontrollü intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir. Kafein sitrat seyreltilmeden veya flakondan çekildikten hemen sonra 50 mg/ml glukoz (%5); veya 9 mg/ml sodyum klorür (%0.9) veya 100 mg/ml kalsiyum glukonat (%10) gibi steril infüzyon solüsyonları içinde seyreltilerek verilebilir (bakınız bölüm 6.6).

Preterm bebeklerin büyük çoğunluğunda plazma kafein düzeylerinin rutin monitörizasyonu gerekmez. Bununla birlikte, yeterli klinik yanıt alınamaması veya toksisite bulguları durumlarında kafein plazma konsantrasyonlarının tedavi süresince periyodik olarak izlenmesi gerekebilir.

Ek olarak, aşağıdaki riskli durumlarda plazma kafein konsantrasyonlarının rutin izlemini takiben tıbbi değerlendirmeye göre dozların ayarlanması gerekebilir:

• Özellikle parenteral beslenen erken prematüre bebekler (gestasyonel yaş < 28 hafta ve/veya vücut ağırlığı <1000 g)

• Hepatik ve renal yetmezliği olan bebekler (bakınız bölüm 4.4 ve 5.2)

• Nöbet bozukluklukları olan bebekler

• Bilinen ve klinik olarak belirgin kardiyak hastalığı olan bebekler

• Eş zamanlı olarak kafein metabolizması ile etkileşimi olduğu bilinen ilaç alan bebekler (bakınız bölüm 4.5).

• Emzirme döneminde kafein tüketen annelerin bebekleri

Aşağıdaki durumlarda bazal kafein düzeylerinin ölçülmesi önerilir:

• Doğum öncesi anneleri fazla miktarda kafein tüketmiş olabilecek bebekler (bakınız bölüm 4.4)

• Daha önce teofilin tedavisi almış bebekler (teofilin kafeine metabolize olur)

Prematüre yenidoğanlarda kafein uzamış bir yarı ömre sahiptir ve uzun süre tedavi edilen bebeklerde monitörizasyonu gerektirebilecek şekilde birikme potansiyeli vardır (bakınız bölüm 5.2).

Takip için kan örnekleri tedavi başarısızlığı durumunda bir sonraki dozdan hemen önce, toksisiteden şüphelenildiğinde önceki dozdan 2-4 saat sonra alınmalıdır.

Literatürde bir terapötik plazma kafein konsantrasyonu aralığı belirlenmemişse de, klinik yarar ile ilişkili bulunan kafein düzeyleri 8-30 mg/l aralığındadır ve 50 mg/l altındaki plazma düzeylerinde herhangi bir güvenlilik sorunu oluşmamıştır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi belirlenmemiştir. Prematüre yenidoğan bebeklerde yapılan yeni, büyük bir çok merkezli çalışmada ortalama 37 günlük bir tedavi süresi bildirilmiştir. Klinik pratikte tedavi genellikle bebek 37 haftalık post-menstrüel yaşa (genellikle prematürite apnesinin kendiliğinden iyileştiği zaman) ulaşana dek sürdürülür. Bununla birlikte, tedavi yanıtına, tedaviye rağmen apne episodlarının sürmesine veya diğer klinik sorunlara bağlı olarak bazı vakalarda klinik değerlendirmeye göre, bu sınır yeniden gözden geçirilebilir. Hasta belirgin apne atağı olmadan 5-7 gün geçirdiğinde kafein sitrat uygulamasının kesilmesi önerilir.

Eğer hastada tekrarlayan apne mevcutsa, kafein sitrat uygulamasına kafein sitratın kesilmesinden apnenin tekrarlamasına kadar geçen süreye bağlı olarak idame dozu veya yükleme dozunun yarısı ile yeniden başlanabilir.

Bu hasta popülasyonunda kafeinin yavaş atılımı nedeni ile tedavinin kesilmesi sırasında doz azaltılmasına gerek yoktur.

Kafein sitrat tedavisinin kesilmesinden sonra apnelerin tekrarlama riski bulunduğundan hastanın takibine yaklaşık bir hafta devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

Kafein sitrat intravenöz ve oral yolla uygulanır. Ürün intramüsküler, subkutan, intratekal veya intraperitoneal enjeksiyonla uygulanmamalıdır.

Oral yolla kullanılacağı zaman günde bir kez ağız yolu ile veya beslenme tüpü aracılığı ile verilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin sınırlı deneyim bulunmaktadır. Bir pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, organ yetmezliği bulunmayan prematüre bebeklerle karşılaştırıldığında böbrek/karaciğer yetmezliği olan az sayıda prematüre bebekte advers reaksiyon görülme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8).

Renal yetmezlik durumunda artan birikme potansiyeli mevcuttur. Kafein sitratın günlük idame dozu azaltılmalıdır ve doz plazma kafein ölçümlerine göre ayarlanmalıdır.

Pek çok prematüre bebekte, kafeinin klirensi hepatik fonksiyona bağlı değildir. Hepatik kafein metabolizması doğumu takip eden haftalarda progresif olarak gelişir ve daha büyük

bebeklerde, karaciğer hastalığı durumu kafein plazma düzeylerinin izlenmesini ve doz ayarlanmasını gerektirebilir (bakınız bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebeklerde kullanım içindir.

Geriyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

KAFESİT, içeriğindeki maddelerden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet gösteren hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Prematürite apnesi tanısı diğer apne nedenleri elenerek konulur. Diğer apne nedenleri (örn. merkezi sinir sistemi hastalıkları, primer akciğer hastalığı, anemi, sepsis, metabolik bozukluklar, kardiyovasküler anormallikler veya obstrüktif apne) dışlanmalı veya kafein sitrat tedavisinden önce uygun şekilde tedavi edilmelidir. Kafein tedavisine yanıt alınamaması (gerekiyorsa plazma düzeylerinin ölçülmesi ile doğrulanan) diğer bir apne nedenine işaret edebilir.

Kafein kolayca plasentadan fetal dolaşıma geçtiğinden, doğumdan önce yüksek miktarda kafein alan annelerin bebeklerinde kafein sitrat tedavisine başlanmadan önce bazal plazma kafein konsantrasyonları ölçülmelidir (bakınız bölüm 4.2 ve 5.2).

Kafein anne sütüne geçtiğinden (bakınız bölüm 5.2), kafein sitrat ile tedavi edilen yenidoğanları emziren anneler kafein içeren yiyecek, içecek veya ilaçları (bakınız bölüm 4.6) almamalıdır.

Preterm bebekler teofilini kafeine metabolize ettikleri için, önceden teofilin tedavisi alan yenidoğanlarda, kafein sitrat tedavisine başlanmadan önce plazma kafein düzeyleri ölçülmelidir.

Kafein bir merkezi sinir sistem stimülanıdır ve kafein doz aşımında nöbetler bildirilmiştir. Nöbet bozuklukları bulunan yenidoğanlarda kafein sitrat kullanırken çok dikkatli olunmalıdır.

Yayınlanan çalışmalarda kafeinin kalp hızını, sol ventrikül debisini ve atım hacmini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan yenidoğanlarda kafein sitrat dikkatli kullanılmalıdır. Duyarlı kişilerde kafeinin taşiaritmilere yol açtığına dair kanıtlar vardır. Yenidoğanlarda bu genellikle basit bir sinüs taşikardisidir. Bebek doğmadan önce kardiyotokograf (CTG) izleminde herhangi bir alışılmadık ritim bozukluğu varsa kafein sitrat dikkatli kullanılmalıdır.

Renal veya hepatik fonksiyon bozukluğu olan preterm yenidoğanlarda kafein sitrat dikkatli uygulanmalıdır. Bir pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasında, organ yetmezliği bulunmayan prematüre bebeklerle karşılaştırıldığında böbrek/karaciğer yetmezliği olan az sayıda prematüre bebekte advers reaksiyon görülme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (bakınız bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). Bu popülasyonda toksisiteden kaçınmak için dozlar kafein plazma konsantrasyonları izlenerek ayarlanmalıdır.

Prematüre yenidoğanlarda nekrotizan enterokolit yaygın bir morbidite ve mortalite nedenidir. Metilksantinlerin kullanımı ile nekrotizan enterokolit gelişimi arasında olası bir ilişkiden bahseden raporlar vardır. Bununla birlikte, kafein veya diğer metilksantinlerin kullanımı ile nekrotizan enterokolit arasında nedensel bir ilişki saptanmamıştır. Tüm preterm bebekler için olduğu gibi, kafein sitrat ile tedavi edilen bebekler nekrotizan enterokolit gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir (bakınız bölüm 4.8).

Tedavi bu durumu alevlendirebileceğinden gastroözofageal reflüsü olan bebeklerde kafein sitrat dikkatli kullanılmalıdır.

Kafein sitrat metabolizmada genel bir artışa neden olur, bu durum tedavi süresince yüksek enerji ve beslenme gereksinimine yol açabilir.

Kafein sitrat ile ortaya çıkan diürez ve elektrolit kaybı sıvı ve elektrolit bozukluklarının düzeltilmesini gerektirebilir.

Bu tıbbi ürün doz başına 1 mmol'den düşük sodyum içerir (23 mg), yani aslında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Preterm yenidoğanlarda kafein ve teofilin arasında dönüşüm gerçekleşir. Bu etkin maddeler eş zamanlı kullanılmamalıdır.

Sitokrom P450 1A2 (CYP1A2), insanlarda kafein metabolizmasında yer alan majör bir enzimdir. Dolayısıyla kafeinin CYP1A2'nin substratı olan, CYP1A2'yi inhibe eden veya CYP1A2'yi indükleyen ilaçlarla etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Bununla birlikte, preterm yenidoğanlardaki kafein metabolizması gelişmemiş hepatik enzim sistemleri nedeniyle sınırlıdır.

Preterm yenidoğanlarda kafeinin diğer etkin maddelerle etkileşimine dair az veri bulunsa da, yetişkinlerde kafein atılımını azalttığı bildirilen etkin maddelerle (örn. simetidin ve ketokonazol) birlikte kullanımda daha az kafein sitrat dozları ve kafein atılımını artıran etkin maddelerle (örn. fenobarbital ve fenitoin) birlikte verildiğinde daha yüksek kafein sitrat dozları gerekebilir. Olası etkileşme şüphesi doğarsa, plazma kafein konsantrasyonları ölçülmelidir.

Barsakta bakteriyel aşırı çoğalma nekrotizan enterokolit oluşumu ile ilişkili olduğundan, kafein sitratın gastrik asit sekresyonunu baskılayan tıbbi ürünlerle birlikte (antihistaminik H2 reseptör blokörleri veya proton pompası inhibitörleri) kullanımı teorik olarak nekrotizan enterokolit riskini artırabilir (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8).

Kafeinin doksapram ile eş zamanlı kullanımı, kardiyo-respiratuvar ve merkezi sinir sistemi üzerindeki stimulan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı kullanım gerekiyorsa, kardiyak ritim ve kan basıncı dikkatlice izlenmelidir.

KAFESİT; asiklovir, furosemid, ibuprofen lizin, lorazepam, nitrogliserin ve oksasilin ile birlikte kullanılmamalıdır.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Veri yoktur.

Gebelik dönemi:

KAFESİT'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bakınız 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarında kafeinin yüksek dozlarda embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Bu etkiler preterm bebek popülasyonunda kısa süreli uygulama ile ilişkili değildir (bakınız 5.3).

Doğumdan önce anneleri fazla miktarda kafein tüketen yenidoğanlarda, kafein sitrat tedavisine başlanmadan önce bazal plazma kafein konsantrasyonları ölçülmelidir (bakınız 4.4).

Laktasyon dönemi:

Kafein anne sütüne ve plasentadan kolayca fetal dolaşıma geçer (bakınız bölüm 5.2).

Kafein sitrat ile tedavi edilen yenidoğanları emziren anneler kafein içeren yiyecek, içecek veya tıbbi ürünler almamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite: Veri yoktur.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri Geçerli değil.

4.8.İstenmeyen etkiler

Kafein ve diğer metilksantinlerin bilinen farmakoloji ve toksikolojisi nedeniyle kafein sitratın olası yan etkileri öngörülmektedir. Tanımlanan etkiler konvülsiyon, irritabilite, huzursuzluk ve gerginlik gibi merkezi sinir sistemi (MSS) stimülasyonunu ve taşikardi, aritmi, hipertansiyon ve atım hacmi artışı gibi kardiyak etkileri, hiperglisemi gibi metabolizma ve beslenme hastalıklarını içerir. Bu etkiler doza bağlıdır ve plazma düzeyi ölçümünü ve doz azaltımını gerektirebilir.

Kafein sitrat ile bağlantılı olabilecek uzun süreli ve kısa süreli basılı literatürde bildirilen ve ruhsatlandırma sonrası bir güvenlilik çalışmasından elde edilen yan etkiler Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen Terim (MedDRA)'e göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık şu şekilde ifade edilir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100, <1/10), yaygın olmayan (≥1/1,000, 1/100), seyrek (≥1/10,000, < 1/1000), çok seyrek (<1/10000) , bilinmeyen (mevcut verilerden tahmin edilemeyen)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Bilinmiyor: Sepsis

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi

Bilinmiyor: Hipoglisemi, gelişme geriliği, beslenme intoleransı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Konvülsiyon*

Bilinmiyor: İrritabilite, gerginlik, huzursuzluk, beyin hasarı*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Ağır işitme*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Aritmi

Bilinmiyor: Artmış sol ventriküler debi ve artmış atım hacmi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Regurjitasyon, artmış gastrik aspirat, nekrotizan enterokolit**

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi bozuklukları

Yaygın: İnfüzyon bölgesi flebiti, infüzyon bölgesi inflamasyonu

Laboratuar parametreleri

Bilinmiyor: İdrar miktarında artış, idrarda sodyum ve kalsiyum miktarında artış, hemoglobin düzeyinde azalma, tiroksin miktarında azalma

*Beyin hasarı, konvülsiyon ve sağırlık gözlenmiştir fakat plasebo grubunda daha sıktır. **Aşağıya bakınız.

Kafein eritropoetin sentezini baskılayabilir ve bu nedenle uzun süreli tedavide hemoglobin konsantrasyonunu düşürebilir.

Tedavinin başlangıcında bebeklerde geçici tiroksin düşüşleri rapor edilmiştir, fakat idame tedavisinde bu düşüşler devam etmez.

Mevcut kanıtlar nörogelişimsel sonuç, gelişme geriliği veya kardiyovasküler, gastrointestinal veya endokrin sistemler açısından neonatal kafein tedavisinin uzun süreli herhangi bir yan etkisini göstermemektedir. Olasılık hiçbir zaman dışlanamasa da kafein, serebral hipoksiyi ve buna bağlı beyin hasarını ağırlaştırmıyor görünmektedir.

Nekrotizan enterokolit

Prematüre yenidoğanlarda nekrotizan enterokolit yaygın bir morbidite ve mortalite nedenidir. Metilksantinlerin kullanımı ile nekrotizan enterokolit gelişimi arasında olası bir ilişkiden bahseden raporlar vardır. Bununla birlikte, kafein veya diğer metilksantinlerin kullanımı ile nekrotizan enterokolit arasında nedensel bir ilişki saptanmamıştır.

85preterm bebekte kafein sitrat ile yapılan bir çift kör plasebo kontrollü çalışmada (bakınız bölüm 5.1), çalışmanın kör evresinde aktif tedavideki iki bebekte ve plasebo grubundaki bir bebekte ve çalışmanın açık evresinde kafein tedavisindeki üç bebekte nekrotizan enterokolit tanısı konmuştur. Çalışmada nekrotizan enterokolit gelişen bebeklerden üçü ölmüştür. Kafein sitratla tedavi edilen prematüre bebeklerin uzun süreli sonuçlarını inceleyen büyük çok

merkezli bir çalışmada (n=2006) plasebo ile karşılaştırıldığında kafein grubunda artmış nekrotizan enterokolit sıklığı gözlenmemiştir. (bakınız bölüm 5.1). Tüm preterm bebekler için olduğu gibi, kafein sitrat ile tedavi edilen bebekler nekrotizan enterokolit gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir (bakınız bölüm 4,4).

Diğer özel popülasyonlar

Kafein sitrat ile tedavi edilen 506 erken doğan bebek üzerinde yapılan bir ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında böbrek/karaciğer yetmezliği olan 31 prematüre bebekte güvenlilik verisi toplanmıştır. Advers reaksiyonlar organ yetmezliği bulunmayan bebekler ile karşılaştırıldığında organ yetmezliği bulunan alt gruptaki bebeklerde daha sık görülmüştür. Çoğunlukla kalp hastalıkları (taşikardi, tek bir vakada aritmi) rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı sonrasında, yayınlanmış plazma kafein düzeyleri yaklaşık 50 mg/l -350 mg/l arasında değişmiştir.

Literatürde bildirilen kafein doz aşımı belirti ve bulguları hiperglisemi, hipokalemi, ekstremitelerin ince tremoru, huzursuzluk, hipertoni, opistotonus (uzun süre devam eden kasılma hali), tonik klonik hareketler, nöbetler, takipne, taşikardi, kusma, gastrik irritasyon, gastrointestinal hemoraji, yüksek ateş, gerginlik, kan üresinde ve beyaz kan hücre sayısında artış, amaçsız çene ve dudak hareketlerini içermektedir. İntraventiküler hemoraji ve uzun dönem nörolojik sekelle komplike olan bir kafein doz aşımı vakası bildirilmiştir. Preterm bebeklerde kafein doz aşımına bağlı ölüm bildirilmemiştir.

Kafein doz aşımının tedavisi öncelikle semptomatik ve destek tedavisidir. Plazma potasyum ve glukoz konsantrasyonları monitörize edilmeli ve hipokalemi ve hiperglisemi düzeltilmelidir. Plazma kafein konsantrasyonlarının kan değişimi transfüzyonu ile azaldığı gösterilmiştir. Konvülsiyonlar intravenöz antikonvülzanlarla düzeltilebilir (diazepam veya fenobarbital sodyum veya fenobarbital gibi bir barbitürat ile).