Kyprolis 60 mg iv enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon (1 flakon)

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1Terapötik endikasyonlar

KYPROLİS® daha önce bortezomib ve bir immünomodülatör ajan içeren en az 1 seri tedaviyi uygun dozda ve yeterli sürede kullanmış olmasına rağmen yanıt alınamayan veya nüks gelişmiş olan multipl miyelom hastalarının tedavisinde tek başına veya lenalidomid ve/veya deksametazon ile kombine kullanımda endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

KYPROLİS® tedavisi anti-kanser tedavilerinde deneyimli bir doktor tarafından izlenmelidir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulamada dikkat edilmesi gereken konular

• Hidrasyon - 1. döngüde dozlama öncesinde, özellikle tümör lizis sendromu veya renal toksisite riski yüksek olan hastalarda yeterli hidrasyon gereklidir. Önerilen hidrasyon, hem oral sıvıları (1. döngü, 1. günden en az 48 saat önce 30 ml/kg) hem de intravenöz sıvıları (1. döngüde her doz öncesinde 250 ml ila 500 ml uygun intravenöz sıvı) içermelidir. KYPROLİS® uygulamasının ardından, eğer gerekirse 250 ml ila 500 ml ilave intravenöz sıvı verilebilir. Sonraki döngülerde oral ve/veya intravenöz sıvı ile hidrasyona gerektikçe devam edilir. Özellikle kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalar aşırı miktarda sıvı yüklemesi açısından izlenmelidir ve hidrasyon her hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

• Elektrolit izleme - KYPROLİS® ile tedavi süresince serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Premedikasyonlar - Monoterapi için deksametazonun önerilen dozu ile veya kombinasyon tedavisinde önerilen deksametazon dozu ile premedikasyon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İnfüzyon reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla 1. döngü sırasında KYPROLİS®'in tüm dozlarınının uygulanmasından en az 30 dakika, en fazla 4 saat öncesinde oral veya intrevanöz yoldan deksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonraki döngüler sırasında bu semptomlar ortaya çıkarsa tekrar deksametazon premedikasyonu uygulanmalıdır.

• Uygulama - KYPROLİS®, doz rejimine bağlı olarak 10 veya 30 dakikalık infüzyonla uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Bolus olarak uygulanmamalıdır. KYPROLİS® uygulamasının hemen öncesinde ve sonrasında normal salin çözeltisi veya %5 enjeksiyonluk dekstroz ile intravenöz uygulama yolu yıkanmalıdır. KYPROLİS® başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır veya infüzyon şeklinde başka tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.

• Doz hesaplama - KYPROLİS® dozu (bkz. bölüm 4.2), hastanın tedavi başlangıcındaki vücut yüzey alanı kullanılarak hesaplanmalıdır. Vücut yüzey alanı 2,2 m2'den fazla olan hastalarda vücut yüzey alanını 2,2 m2 kabul edilerek doz hesaplanmalıdır.

• Tromboprofilaksi - KYPROLİS®'in deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile birlikte kombinasyon halinde uygulanacağı hastalarda tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

• Enfeksiyon profilaksisi - Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak için KYPROLİS® ile tedavi edilmekte olan hastalarda antiviral profilaksi değerlendirilmelidir.

• Hemodiyaliz uygulanan hastalar - KYPROLİS® hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır.

Önerilen dozlama

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS®

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta iki ardışık günde 10 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır. Ardından Tablo 1'de gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilmelidir. KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz 27 mg/m2'ye çıkartılmalıdır. 13. döngüden sonra 8. ve 9. günlerde KYPROLİS® dozları atlanmalıdır. 18. döngüden sonra KYPROLİS® uygulaması kesilmelidir. 28 günlük döngülerde, 1-21. günde lenalidomid 25 mg oral yoldan alınmalıdır ve 1, 8, 15 ve 22. günlerde deksametazon 40 mg ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır.

aKYPROLİS® 18. döngüye kadar uygulanmalıdır, sonrasında lenalidomid ve deksametazon ile devam edilmelidir.

Tedaviye hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Antikoagülan ve antiasit profilaksisi gibi ajanlarla gerekli olabilecek eşzamanlı uygulanan diğer ilaç ile ilgili lenalidomid ve deksametazon Ürün Bilgilerine bakılmalıdır.

Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS®

Deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta iki ardışık günde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır, ardından Tablo 2'de gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilmelidir. 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde başlangıç dozu olarak

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

20 mg/m2 dozda KYPROLİS® 30 dakikalık infüzyonla uygulanmalıdır. Tolere edilirse,

1.döngünün 8. gününde doz 56 mg/m2'ye çıkarılmalıdır. Deksametazon 20 mg her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır. Deksametazon KYPROLİS®'ten en az 30 dakika, en fazla 4 saat önce uygulanmalıdır.

Tablo 2: Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS® (30 dakikalık infüzyon)

Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilebilir (bkz. bölüm 4.2). Eşzamanlı uygulanan diğer ilaçlar ile ilgili deksametazon Ürün Bilgilerine bakılmalıdır.

KYPROLİS® monoterapisi

Monoterapi olarak KYPROLİS®, intravenöz yoldan tedavi rejimine bağlı olarak 10 dakikalık veya 30 dakikalık infüzyon şeklinde aşağıda tarif edildiği gibi uygulanır.

10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m2 rejimi

20/27 mg/m2 rejiminin kullanıldığı monoterapide, KYPROLİS® intravenöz yoldan 10 dakikalık infüzyon olarak uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadar KYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler) uygulanmalıdır, ardından Tablo 3'te gösterildiği gibi 12 günlük (17. ile 28. gün arası) dinlenme dönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem, bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 13. döngüden sonra 8. gün ve 9. gün KYPROLİS® dozları atlanır (bkz. Tablo 3). 1. döngüde ve sonrasında gerektikçe infüzyon reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS® dozundan önce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).

KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu, 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde dozu 27 mg/m2'ye yükseltilir. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilebilir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 3: KYPROLİS® monoterapisi (10 dakikalık infüzyon)

a1. döngüde her KYPROLİS® dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m2 rejimi

20/56 mg/m2 rejiminin kullanıldığı monoterapide KYPROLİS® intravenöz yoldan 30 dakikalık infüzyonla uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadar KYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler) uygulanır, ardından Tablo 4'te gösterildiği gibi 12 günlük (17. ile 28. gün arası) dinlenme dönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilir. 13. döngüden sonra 8. ve 9. günlerde KYPROLİS® dozları atlanır (bkz. Tablo 4). 1. döngüde ve ardından gerektikçe infüzyon reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS® dozundan önce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).

KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz 56 mg/m2'ye çıkarılır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilebilir.

Tablo 4: KYPROLİS® monoterapisi (30 dakikalık infüzyon)

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

a1. döngüde her KYPROLİS® dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

Toksisitelere göre doz modifikasyonları

Dozlama, toksisiteye göre modifiye edilmelidir. KYPROLİS® için öneriler ve doz modifikasyonları Tablo 5'te verilmiştir. Doz düzeyi azaltımları Tablo 6'da sunulmaktadır. Lenalidomidin ve deksametazonun dozlama önerileri için Ürün Bilgilerine ayrıca bakılmalıdır.

Tablo 5: KYPROLİS® tedavisi sırasında toksisitea için doz modifikasyonları

• Serum kreatinin başlangıç düzeyinin 2 • Doz durdurulmalıdır ve renal fonksiyon izlemeye

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

aDoz düzeyi azaltımları için bkz. Tablo 6.

bCTCAE 3 ve 4. Derece

Tablo 6: KYPROLİS® için doz düzeyi azaltımları

Not: Doz azaltımları sırasında infüzyon süreleri aynı kalır.

aToksisite devam ederse KYPROLİS® tedavisi kesilmelidir.

Karaciğer yetmezliğinde kullanım için doz modifikasyonları

Hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS® dozu %25 oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Son Evre Böbrek Hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda doz önerisi

SEBH bulunan ve diyalize giren hastalarda, KYPROLİS® hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

İntravenöz yoldan uygulanır.

Hazırlanmasına ve kullanımına ilişkin talimatlar, bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar KYPROLİS® ile lenalidomid kombinasyonu çalışmalarına dahil edilmemiştir. Lenalidomidin başlangıç aşamasındaki uygun doz azaltımı lenalidomid kısa ürün bilgilerindeki tavsiyelere göre uygulanmalıdır.

Temelde hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veya kronik hemodiyaliz hastalarında KYPROLİS® için başlangıç doz ayarlaması gerekmemektedir. KYPROLİS® konsantrasyonlarının diyaliz klerensi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmadığı için ürün hemodiyaliz sonrası uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2). KYPROLİS®'in farmakokinetiği ve güvenliliği, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda ve hafif, orta derece veya ciddi böbrek bozukluğu olanlarda ve kronik hemodiyaliz hastalarında yapılan bir Faz 2 çalışmada değerlendirilmiştir. Buna ek olarak, böbrek fonksiyonu normal olan ve SEBH bulunan hastalarda da bir farmakokinetik çalışması yapılmıştır (bkz. bölüm 5.2).

Bu çalışmalarda KYPROLİS®'in farmakokinetiği, hemodiyaliz hastalarını da içerecek şekilde, başlangıçtaki böbrek bozukluğunun derecesinden etkilenmemiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında akut böbrek yetmezliği advers olaylarının görülme sıklığı düşük başlangıç

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

kreatin klerensi bulunan hastalarda yüksek başlangıç kreatin klerensi bulunanlardan daha yüksektir.

Özellikle düşük başlangıç kreatin klerensi görülen hastalarda böbrek fonksiyonları en az aylık veya onaylı klinik uygulama kılavuzlarında belirtildiği şekilde izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS® dozu %25 oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonu normal olan veya hafif (bilirubin > 1 – 1,5× normalin üst sınırı (ULN) veya AST > ULN), orta derece (bilirubin > 1,5 - 3×ULN) veya şiddetli (bilirubin > 3×ULN) karaciğer yetmezliği bulunan, ileri evre maligniteleri olan hastalarda KYPROLİS®'in farmakokinetiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hafif ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda FK verileri toplanmamıştır. Ciddi advers olay insidansı hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (22/35 veya %63) karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara (3/11 veya %27) göre daha yüksek bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer enzimleri başlangıç değerlerine bakılmaksızın düzenli olarak takip edilmeli ve toksisite gelişirse doz değiştirilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

KYPROLİS® monoterapisine ilişkin klinik çalışmalarda, 10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m2 düzeyinde dozlanan 598 hastanın %49'u 65 yaş ve üzerindedir ve %16'sı 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %44, 65 ila 74 yaşlarındaki hastalarda %55 ve ≥ 75 yaşındaki hastalarda %56 şeklindedir (bkz. bölüm 4.8). KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmada (N = 266) 20/27 mg/m2 düzeyinde dozlanan daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS® ile tedavi edilen 392 hastadan, %47'si 65 yaş ve üzerindedir ve %11'i 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %50, 65 ila 74 yaşlarındaki hastalarda %70 ve

≥75 yaşındaki hastalarda %74 şeklindedir (bkz. bölüm 4.8). Daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.

Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m2 düzeyinde dozlanan KYPROLİS® ile tedavi edilen 463 hastadan, %52'si 65 yaş ve üzerindedir ve %17'si 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %44,

65ila 74 yaşlarındaki hastalarda %50 ve ≥ 75 yaşındaki hastalarda %57 olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda KYPROLİS®'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

4.3Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyak toksisiteler

KYPROLİS® uygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen kalp yetmezliği (örneğin konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, düşük ejeksiyon fraksiyonu), kısıtlayıcı kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan hastalarda meydana gelmiştir. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar KYPROLİS® tedavisinin uygulanması boyunca meydana gelmiştir. KYPROLİS® uygulamasından sonraki bir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir. Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS®'e (KRd) karşı lenalidomid ve deksametazonu (Rd) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada kalp yetmezliği olaylarının insidansı KRd kolunda %6 iken, Rd kolunda ise %4 olmuştur. KYPROLİS® artı deksametazona (Kd) karşı bortezomib artı deksametazonu (Vd) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada kalp yetmezliği olaylarının insidansı Kd kolunda %8 iken, Vd kolunda %3 olmuştur.

Hastalar kalp yetmezliği veya kardiyak iskemi klinik belirtileri veya semptomları için izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya 4. derece kardiyak advers olayların görülmesi durumunda KYPROLİS® bu olaylar düzelene kadar durdurulmalıdır ve yarar/risk değerlendirmesinin sonucuna göre KYPROLİS®'i 1 doz düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

1.döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle kalp yetmezliği olan hastaların fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmesi gereklidir. Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımı klinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir (bkz. bölüm 4.2).

75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski 75 yaş altındaki hastalara göre daha yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasına göre Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olan ve tıbbi ilaçlarla kontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. NYHA Sınıf III/IV kalp yetmezliği, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü ve kontrol edilemeyen ileti anormallikleri olan hastalarda kardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksek olduğu için KYPROLİS®'in bu grup hastalarda kullanımı önerilmemektedir. NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları, yakın zamanda geçirilmiş (son 4 ayda) miyokard enfarktüsü hikayesi ve kontrol edilemeyen anjin veya aritmileri olan hastalarda KYPROLİS® ile tedaviye başlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kan basıncı ve sıvı yönetimini içeren) yapılmalıdır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Elektrokardiyografik değişiklikler

Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. KYPROLİS®'in QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

Akut böbrek yetmezliği

KYPROLİS® kullanan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda böbrek yetersizliğine ilişkin advers olaylar (böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. KYPROLİS® monoterapisi uygulanan ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akut böbrek yetmezliğinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensi düşük (Cockcroft ve Gault denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda bu risk daha yüksektir. Renal fonksiyon, serum kreatininin ve/veya tahmini kreatinin klerensinin ölçümüyle düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda ölümcül sonuçlar da görülebilen tümör lizis sendromu (TLS) olguları bildirilmiştir. TLS, KYPROLİS® uygulamasını takiben hastaların

<%1'inde meydana gelmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS riskinin daha fazla olduğu dikkate alınmalıdır. 1. döngüde ve gerektiğinde takip eden döngülerde, KYPROLİS® verilmeden önce hastaların iyice hidrate edildiğinden emin olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2). TLS riski altında olan hastalarda ürik asit azaltıcı ilaçlar düşünülmelidir. Tedavi sırasında hastalar TLS kanıtları yönünden izlenmeli ve bunların bulunması durumunda TLS düzelene kadar KYPROLİS®'e ara vermek de dahil hızlıca tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner toksisite

KYPROLİS® ile tedavi gören hastaların %1'den azında Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), akut solunum yetmezliği, pnömoni ve interstisyel akciğer rahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. İlaca bağlı pulmoner toksisite durumunda KYPROLİS® değerlendirilmeli ve olay düzelene kadar durdurulmalıdır, ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner hipertansiyon

KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde pulmoner arteriyel hipertansiyon rapor edilmiştir ve hastaların %1'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyak görüntüleme ve/veya gereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyon durumunda olay düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS® durdurulmalı ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Dispne

KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların %28'inde dispne rapor edilmiştir ve hastaların %4'ünde 3. derece veya üzerindedir. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar gibi kardiyopulmoner hastalıkları dışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4. derece dispne olduğunda düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS®

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

tedavisi durdurulmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Hipertansiyon

KYPROLİS® tedavisi ile hipertansif kriz ve acil hipertansif tablo dahil olmak üzere hipertansiyon gözlenmiştir. KRd kombinasyonu halinde KYPROLİS®'e karşı Rd'yi değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı KRd kolunda %16, Rd kolunda ise %8 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunun karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı Kd kolunda %26, Vd kolunda ise %10 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. Tüm hastalarda kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Hipertansiyonun yeterince kontrol edilemediği durumlarda KYPROLİS® durdurulmalı ve değerlendirme yapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'i yeniden başlayıp başlamamak düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Venöz tromboz

KYPROLİS® ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi içerecek şekilde) gözlenmiştir. KRd koluna karşı Rd kolunu (her iki kolda tromboprofilaksi kullanılarak) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada ilk 12 döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise %6 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunu değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila 6. aylarda Kd kolunda %9, Vd kolunda ise %2 olmuştur. KYPROLİS® monoterapisi ile venöz tromboembolik olayların insidansı %2 olmuştur.

KYPROLİS® ile deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonuyla tedavi edilmekte olan hastalar için tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır.

Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanan hastalarda deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS® ile tedavi sırasında gebelikten korunmak için alternatif etkili bir yöntemin kullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6).

İnfüzyon reaksiyonları

KYPROLİS® alan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyon reaksiyonları meydana gelmiştir. Semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji, miyalji, yüzde ateş basması, yüzde ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı, hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya angina yer alır. Bu reaksiyonlar, KYPROLİS® uygulamasından hemen sonra veya 24 saat içinde meydana gelebilir. İnfüzyon reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla KYPROLİS® öncesinde deksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hastalar riskler ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve infüzyon reaksiyonu semptomlarının meydana gelmesi durumunda hemen bir hekime başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Hemoraji

KYPROLİS® ile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi hemoraji vakaları rapor edilmiştir. Hemorajik olaylar gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal hemorajiyi ve epistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadan

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

meydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalarda bildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayan hastalarda da bildirilmiştir. Kan kaybına ilişkin belirtiler ve semptomlar hemen değerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Trombositopeni

KYPROLİS®, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından önce başlangıç değerine döndüğü trombositopeniye neden olmaktadır (bkz. bölüm 4.8). KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %40'ında trombositopeni rapor edilmiştir. KYPROLİS® ile tedavi sırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hemoraji meydana gelebilir (bkz. yukarıdaki kısım ve bölüm 4.8).

Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlik

KYPROLİS® ile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik olguları bildirilmiştir (< %1). KYPROLİS® serum transaminazlarının yükselmesine neden olabilir. Başlangıç değerleri dikkate alınmadan, karaciğer enzimleri düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Trombotik mikroanjiyopati

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom (TTP/HUS) da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati olguları bildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. TTP/HUS belirtileri ve semptomları izlenmelidir. Tanıdan şüpheleniliyorsa KYPROLİS® kullanımı sonlandırılmalı ve hastalar olası TTP/HUS bakımından değerlendirilmelidir. TTP/HUS tanısı dışlandığında KYPROLİS® kullanımına tekrar başlanabilir. Önceden TTP/HUS gelişmiş olan hastalarda KYPROLİS® tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu

KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) olguları rapor edilmiştir. Daha önce geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) olarak adlandırılmış olan PRES bir nörolojik bozukluk olup nöbet, başağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, bilinç düzeyinde değişimler ve başka görme bozuklukları ve nörolojik rahatsızlıklarla beraber hipertansiyonla kendini belli edebilmektedir. Tanı nöro-radyolojik görüntülemeyle (MRI) doğrulanmaktadır. PRES'ten kuşkulanıldığında KYPROLİS® kesilmeli ve değerlendirilmelidir. Daha önce PRES gelişen hastalarda KYPROLİS® terapisine yeniden başlanmanın güvenliliği bilinmemektedir.

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde ölümcül ve ciddi toksisitelerde artış

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 955 hastanın KYPROLİS® (20/36 mg/m2, altı haftalık siklusların dört haftasında haftada iki kez 30 dakikalık infüzyon olarak) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan ve prednizon (VMP) kullanacak şekilde randomize edildiği bir klinik çalışmada KMP kolunda VMP kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ölümcül advers reaksiyonlar (%7'ye

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

karşı %4) ve ciddi advers reaksiyonların (%50'ye karşı %42) insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. KMP kolundaki hastalarda kalp yetmezliği (%11'e karşı %4), hipertansiyon (%25'e karşı %8), akut böbrek yetmezliği (%14'e karşı %6) ve dispneyi (%18'e karşı %9) de içeren herhangi bir derecede advers reaksiyonların insidansının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmada KMP kolunda primer sonuç ölçütü olan progresyonsuz sağkalım (PFS) üstünlüğü karşılanmamıştır. Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu hastalarda KYPROLİS® melfalan ve prednizon ile kombine kullanımda endike değildir.

Embriyo-fetal toksisite

KYPROLİS® etki mekanizması (bkz. bölüm 5.1) ve hayvanlardaki bulgulara (bkz. bölüm 5.3) dayalı olarak, hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebilir. KYPROLİS® kullanan gebe kadınlarda yapılmış olan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Üreme potansiyeli olan kadınlara, KYPROLİS® ile tedavi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeli olan erkeklere KYPROLİS® ile tedavileri sırasında çocuk sahibi olmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Gebe bir kadına KYPROLİS® reçete edilirken, KYPROLİS®'in yararları ve riskleri ve fetüs için olası riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. KYPROLİS® gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta KYPROLİS®'i alırken gebe kalırsa, fetüs için potansiyel tehlike konusunda hasta bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından en az bir ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından en az 3 ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.6). Karfilzomib oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün sulandırılmış çözeltinin her ml'sinde 0,3 mmol (7 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Karfilzomib ağırlıklı olarak peptidaz ve epoksit hidrolaz aktiviteleri aracılığıyla metabolize edilir ve sonuç olarak, karfilzomibin farmakokinetik profilinin sitokrom P450 inhibitörleri ve indükleyicilerinin eş zamanlı uygulamasından etkilenmesi olası değildir.

İn vitro çalışmalar karfilzomibin kültürlenmiş insan hepatositlerinde insan CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı bir klinik çalışma, midazolamın farmakokinetiğinin eş zamanlı karfilzomib uygulamasından etkilenmediğini ortaya koyarak karfilzomibin CYP3A4/5 substratlarının metabolizmasını inhibe etmesinin beklenmediğini ve insan gönüllülerde CYP3A4 indükleyicisi olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, karfilzomibin terapötik konsantrasyonlarda CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2B6'nın indükleyicisi olup olmadığı bilinmemektedir. Karfilzomib, bu enzimlerin substratları olan oral kontraseptifler gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

dikkatli olunmalıdır. Gebeliği önlemeye yönelik etkili önlemler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.6), hasta oral kontraseptifler kullanıyorsa alternatif bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Karfilzomib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6'yı in vitro inhibe etmez ve bu nedenle, inhibisyon sonucu olarak bu enzimlerin substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetini etkilemesi beklenmez.

Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ancak BCRP substratı değildir. Bununla birlikte, KYPROLİS®'in intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğu dikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleri veya indükleyicilerinden etkilenmesi olası değildir. İn vitro, terapötik dozlarda beklenenlerden daha düşük konsantrasyonlarda (3 µM), karfilzomib P-gp substratı olan digoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe eder. Karfilzomib, P-gp substratlarıyla (örn. digoksin, kolşisin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

İn vitro, karfilzomib OATP1B1'i IC50 = 2,01 µM oranında inhibe eder, halbuki karfilzomibin sistemik düzeyde OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ve BSEP'nin diğer taşıyıcılarını inhibe edebileceği veya edemeyeceği bilinmemektedir. Karfilzomib insan UGT2B7'yi inhibe etmez ancak insan UGT1A1'i 5,5 µM IC50 oranında inhibe eder. Bununla birlikte, karfilzomibin hızlı eliminasyonu, özellikle infüzyon bitiminden 5 dakika sonra sistemik konsantrasyondaki hızlı düşüş göz önünde bulundurulduğunda, OATP1B1 ve UGT1A1 substratları ile klinik olarak anlamlı etkileşim riski muhtemelen düşüktür.

4.6Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D (bkz. bölüm 4.4)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az bir ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır.

Karfilzomib tedavisi sırasında oral kontraseptiflerin etkililiğinin azalma olasılığı dışlanamaz (bkz. bölüm 4.5). Ayrıca, karfilzomib ile ilişkili venöz tromboembolik olaylar riskindeki artış nedeniyle, kadınlar karfilzomib ile tedavi sırasında tromboz riski taşıyabilen hormonal kontraseptiflerin kullanımından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta mevcut durumda oral kontraseptifler veya tromboz riski taşıyabilen hormonal kontrasepsiyon kullanıyorsa, alternatif etkili doğum kontrol yöntemine geçmelidir.

Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az 3 ay boyunca gebeliği önlemek için etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Karfilzomibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

KYPROLİS® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. KYPROLİS® gebe bir kadına reçete edilirken, KYPROLİS®'in yararları ve riskleri ve fetüs için olası riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Etki mekanizmasına ve hayvanlardaki bulgulara dayanarak KYPROLİS® fetüse zarar verebilir. Eğer KYPROLİS® gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa hasta, fetüs için mevcut potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi