5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Selektif vazopresin V2-reseptör antagonisti
ATC Kodu: C03XA01
Tolvaptan, bir selektif vazopresin V2-reseptör antagonistidir ve V2-reseptörü için doğal arginin vazopresinden (AVP) daha fazla afinite gösterir. V2-reseptörüne yönelik tolvaptan afinitesi, V1a-reseptörüne yönelik afinitesinden 29-kat daha yüksektir. Oral yolla alındığında, 15 ila 60 mg tolvaptan dozları, idrar su atılımında bir artışa yol açarak, serbest su klirensinde bir artış (akuarez), idrar ozmolalitesinde bir azalma ve serum sodyum konsantrasyonlarında bir artış olmasını sağlar. Üriner sodyum ve potasyum atılımını anlamlı düzeyde değiştirmez. Tolvaptan metabolitlerinin insanlardaki klinik konsantrasyonları benzer farmakolojik aktiviteyi göstermemektedir.
15-120 mg arası dozlarda tolvaptanın oral uygulanması 2 saat içinde idrar çıkışında belirgin bir artışa neden olmaktadır. 24 saatlik idrar hacmindeki artış dozdan bağımsızdır. 15-60 mg arası dozları tek doz oral uygulanmasını takiben idrar çıkışları 24 saat sonunda başlangıç düzeyine dönmektedir. Dozdan bağımsız olarak 0-12 saatte ortalama 7 litre idrar çıkarılmaktadır. Belirgin olarak yüksek doz uygulanması, tolvaptan aktif konsantrasyonlarının daha uzun süre kalmasına ve dolayısıyla daha sürdürürebilir yanıta yol açmakta ama toplam atılımı değiştirmemektedir.
Hiponatremi
Çift kör, plasebo kontrollü, 2 pivot klinik çalışmaya serum sodyum düzeyleri 135 mEq/L altında olan, altta yatan farklı hastalıklara (kalp yetmezliği, siroz, uygunsuz ADH salınımı ve diğerleri) bağlı öyvolemik veya hipervolemik hiponatremi gelişmiş 424 hasta 30 gün boyunca tolvaptan (n=218) ya da plasebo (n=216) ile tedavi edilmişlerdir. Tolvaptan başlangıç dozu 15 mg/gün olarak kullanılmış, doz hastanın cevabına göre 3 günlük titrasyon şemasına göre 30 ve 60 mg'a yükseltilebilmiştir. Başlangıç ortalama serum sodyum düzeyi 129 mEq/L (114-
136mEq/L) olarak bildirilmiştir.
Bu çalışmaların birincil bitim noktası başlangıca göre 4. ve 30. günlerde serum sodyum düzeyindeki değişim için ortalama eğri altındaki alanda yer almaktadır (EAA). Tolvaptan her iki çalışmada da plaseboya göre tüm periyodlarda daha üstün bulunmuştur (p<0.0001). Bu etki, şiddetli (serum sodyum<130 mEq/L) veya orta (serum sodyum=130-<135 mEq/L) düzeyde hiponatremisi olanlarda ve altta yatan hastalıktan (kalp yetmezliği, siroz ve uygunsuz ADH salınımı) bağımsız bir şekilde tüm hastalarda gözlenmiştir. Tedaviyi bıraktıktan 7 gün sonra serum sodyum düzeyleri plasebo ile tedavi edilen hastaların düzeylerine gerilemiştir.
Üç günlük tedaviyi takiben iki çalışmanın havuzlanmış analizleri tolvaptan ile tedavi edilen 5 kat daha fazla hastanın plasebo kullananlara göre serum sodyum düzeyleri normal düzeylere ulaşmıştır (%49'a karşılık %11). Bu etki 30. günde de sürmüştür, serum sodyum düzeyleri normal düzeylere ulaşan hasta oranı (%60'a karşılık %27) tolvaptan grubunda halen daha fazla gözlenmiştir. Bu etki altta yatan hastalık grubundan bağımsız oluşmuştur. Hastanın kendi sağlık durumunu değerlendirdiği SF-12 Sağlık Araştırmasının mental skorları istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde tolvaptan lehinedir ve tolvaptan kullanan hastalar, plasebo kullananlara göre klinik iyileşme göstermişlerdir.
Tolvaptanın uzun dönem etkinlik ve güvenliliği 106 haftaya kadar süren klinik çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu açık etiketli, uzatma çalışmasına her iki pivot çalışmadan birine katılmış ve tamamlamış, herhangi bir alt hastalık grubundan olan ve daha önceki çalışmada hangi grupta olduğuna bakılmaksızın, 111 hasta dahil edilmiştir. Serum sodyum düzeylerinde düzelme ilk günden itibaren gözlenmiştir ve çalışma boyunca sürmüştür. Tedavi sonlandırıldığında serum sodyum konsantrasyonları standart tedavi uygulanmasına rağmen başlangıç düzeylerine gerilemiştir.
Kalp yetmezliği
Sıvı yükü fazla olan kalp yetmezliği hastalarında geleneksel diüretik tedavisinin üzerine eklenen 15 mg tolvaptanın 7 gün süreli kullanımının etkinliği çift-kör faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Birincil bitim noktası olan vücut ağırlığındaki değişim tolvaptan grubunda -1.54 ± 1.61 kg, kontrol grubunda ise -0.45 ± 0.93 kg olmuş, tolvaptan kontrol grubuna göre belirgin bir şekilde vücut ağırlığını düşürmüştür (p<0.0001).
SAMSCA ile anlamlı kilo azalması tedavinin 1.gününden itibaren gözlendi ve 7.güne kadar da azalma devam etti.
Juguler venöz genişleme, hepatomegali, alt ekstremite ödemi gibi diğer kardiyak ödem belirti ve bulgularında da tedavinin sonunda iyileşmeler gözlendi.
Diğer hasta gruplarındaki klinik veriler
EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılan, volüm yüklenmesi belirti ve bulguları olan hastalarda gerçekleştirilen çift kör, kontrollü, uzun dönem sonucu olan, bir çalışma yapılmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastalardan 2072'si 30 mg tolvaptanla birlikte standart tedavi alırken, 2061 hasta standart tedavi ile birlikte plasebo kullanmışlardır. Çalışmanın birincil amacı tolvaptan ve standart tedavinin, plasebo ve standart tedaviye göre tüm nedenlere bağlı ölümlere, kardiyovasküler ölüm ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma zamanına olan etkisini değerlendirmedir. Tolvaptan tedavisinin sağkalım veya tüm sonlanım noktalarının birlikte değerlendirilmesinde anlamlılığa ulaşan olumlu ya da olumsuz bir etkisi gözlenmemiştir, klinik olarak yarar sağlayacağına dair yeterli kanıt oluşmamıştır.
Avrupa Medikal Ajansı (EMA) dilusyonel hiponatremili bazı pediyatrik hasta gruplarında SAMSCA ile yapılacak çalışma sonuçlarının sunulmasını zorunlu tutmuştur.
5.2Farmakokinetik özellikler
Emilim ve Dağılım:
Oral uygulamayı takiben tolvaptan hızlı bir şekilde emilir ve 2 saat sonunda tepe plazma konsantrasyonuna ulaşır. Yiyeceklerle birlikte alınması plazma konsantrasyonunu değiştirmez. 300 mg'dan yüksek dozlar oral yoldan, günde tek doz olarak verildiğinde muhtemelen emilimin doyması nedeniyle tepe plazma konsantrasyonları plato çizmektedir.
Tolvaptan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak %98 oranında bağlanır.
Biyotransformasyon ve eliminasyon:
Tolvaptan yaygın bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Aktif maddenin %1'den daha azı idrarla değişmeden atılır. Radyoaktif etiketleme ile yapılan çalışmalar radyoaktivitenin %40 oranında idrarda, %59 oranında ise feçesde olduğunu göstermiştir ki bunun %32'si değişmeden atılan tolvaptana bağlıdır. Plazmada bulunan tolvaptan sadece %3'lük bölümü oluşturmuştur.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Tolvaptan 15 mg'dan 60 mg'a kadarlık dozlarda doğrusal farmakokinetik gösterir.
Özel popülasyonlardaki Farmakokinetik:
Tolvaptanın eliminasyonu yaşla birlikte belirgin değişiklik göstermemektedir.
Hafif-orta düzeydeki karaciğer fonksiyon bozukluğunun (Child-Pugh sınıf A ve B) tolvaptan farmakokinetiği üzerine olan etkisi, farklı nedenlere bağlı karaciğer hastalığı bulunan 87 hastada araştırıldı. 5-60 mg doz aralığında eliminasyonda anlamlı bir değişiklik gözlenmedi. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda (Child-Pugh sınıf C) çok sınırlı bilgi bulunmaktadır.
Hepatik ödemi olanlarda yapılan farmakokinetik analizler, ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar (Child-Pugh sınıf C) ve hafif-orta düzeydeki karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh sınıf A ve B) olanlarda tolvaptanın EAA'sı (eğri altındaki alan) sağlıklı kişilere göre 3.1 ve 2.3 kat daha fazlaydı.
Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan analizlerde, hafif (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) veya orta (kreatinin klerensi 20-50 ml/dak) düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olanlardaki tolvaptan konsantrasyonu normal böbrek fonksiyonu olan hastalardakinden (kreatinin klerensi 80-150 ml/dak) anlamlı farklılık göstermemiştir. Kreatinin klerensi 10 ml/dak altında olan hastalarda tolvaptanın etkinlik ve güvenliliği bilinmemektedir.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Tolvaptanın erkek ve dişi sıçanlara oral 1000 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (vücut yüzeyi alanı bazında, maksimum önerilen insan dozunun 162 katı) ve erkek farelere 60 mg/kg/gün'e (Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 5 katı) kadar olan dozlarda ve diş farelere 100 mg/kg/gün'e (Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 8 katı) kadar olan dozlarda en fazla iki yıl boyunca uygulanması, tümör insidansını arttırmamıştır.
Tolvaptan, in vitro (Çin hamsteri akciğer fibroblast hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon testi ve kromozomal anormallik testi) ve in vivo (sıçan mikronükleus testi) test sistemlerinde genotoksisite açısından negatif sonuçlar vermiştir.
Tolvaptanın oral 100, 300 veya 1000 mg/kg/gün dozlarında erkek ve dişi sıçanlara uygulandığı bir fertilite çalışmasında, uygulanan en yüksek doz seviyesi, kontrole kıyasla, istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha az korpora lutea ve implantla ilişkilendirildi.