5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller
ATC kodu: J01DE01
Etki mekanizması:
Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu
bir antibiyotiktir.
Mikrobiyoloji:
Aminoglikozitlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil,
gram - pozitif ve gram - negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-
laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara
afinitesi düşüktür. Gram negatif bakteri hücrelerine hızlı penetre olur.
Esherichia coli ve Enterobacter cloacae kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline
bağlı protein (PBP) 3'e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP 1a ve
1b izlemiştir. PBP 2'ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda yüksek
afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP 1a ve 1b'ye
olan orta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.
Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC)
belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir.
Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin
izolatlarının %80'inden fazlası için ≤ 2 olmuştur. Özellikle Pseudomonas aeruginosa
izolatları ile aminoglikozidlerle in vitro sinerji kanıtlanmıştır.
Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:
Gram-pozitif aeroblar:
Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),
Staphylococcus epidermidis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) ve ayrıca
S. hominis ve S. Saprophyticus dahil diğer stafilokoklar,
8/15
Streptococcus pyogenes (A grubu streptokoklar),
Streptococcus agalactiae (B grubu streptokoklar),
Streptococcus pneumoniae (orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0.1-1 mg/ml
arasında),
diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G grupları),
S. bovis (D grubu)
Viridans streptococci.
Not: Enterokokların bir çok suşları, örneğin Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli
stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.
Gram-negatif aeroblar:
Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwoffi alttürleri),
Aeromonas hydrophila Capnocytophaga türleri,
C. diversus ve C. freundii dahil Citrobacter türleri,
Campylobacter jejuni,
E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakü dahil Enterobacter türleri,
Escherichia coli,
Gardnerella vaginalis,
Haemophilus ducreyi,
Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)
Haemophilus parainfluenzae,
Hafnia alvei,
K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae dahil Klebsiella türleri,
Legionella türleri,
Morganella morganii,
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),
Neisseria gonorrhaeae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),
Neisseria meningitidis,
Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen),
P. mirabilis, P. Vulgaris dahil Proteus türleri,
P. rettgeri, P. stuartii dahil Providencia türleri,
P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri dahil Pseudomonas türleri,
Salmonella türleri,
S. marcescens, S. Liquefaciens dahil Serratia türleri,
Shigella türleri,
Yersinia enterocolitica.
Not: Sefepim Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)'nın birçok suşlarına karşı
etkisizdir.
Anaeroblar:
Bacteroides türleri,
Clostridium perfringens,
Fusobacterium türleri,
Mobiluncus türleri,
Peptostreptococcus türleri,
Veillonella türleri ve
Bacteroides melaninogenicus olarak bilinen Prevotella melaninogenica'ya karşı etkilidir.
Not: Sefepim Bacteroides fragilis ve Clostridium difficile'e karşı etkisizdir. Aminoglikozit
antibiyotiklerle sinerji gözlenmiştir.
9/15
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
AVİPİM'in aktif maddesi olan sefepim hidroklorür, geniş spektrumlu bir sefalosporin
antibiyotiktir.
Yetişkinler
Emilim:
30 dakikalık tek İV infüzyonları ya da 500 mg, 1 g ve 2 g'lık İM enjeksiyonları takiben
normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim
konsantrasyonları Tablo 3'te özetlenmiştir.
İM uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.
TABLO 3. Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyonları (mcg/mL) (sağlıklı Yetişkin erkek
vakalarda
Sefepim dozu 0.5 saat 1 saat 2 saat 4 saat 8 saat 12 saat
500 mg İV 38.2 21.6 11.6 5.0 1.4 0.2
1 g İV 78.7 44.5 24.3 10.5 2.4 0.6
2 g İV 163.1 85.8 44.8 19.2 3.9 1.1
500 mg İM 8.2 12.5 12.0 6.9 1.9 0.7
1 g İM 14.8 25.9 26.3 16.0 4.5 1.4
2 g İM 36.1 49.9 51.3 31.5 8.7 2.3
Dağılım:
Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4'te
gösterilmiştir. Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama %16,4'tür ve serumdaki
konsantrasyonundan bağımsızdır.
TABLO 4. Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda Farklı Vücut Sıvı (mcg/mL) ve Dokularında
(mcg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonları
Dozdan sonra
Ortalama
Doku ya da sıvı Doz (İV) ortalama örnek alma
konsantrasyon
süresi (saat)
500 mg 0-4 292
İdrar 1 g 0-4 926
2 g 0-4 3120
Safra 2 g 9,4 17,8
Peritoneal sıvı 2 g 4,4 18,3
Blister sıvısı 2 g 1,5 81,4
Bronş mukozası 2 g 4,8 24,1
Sputum 2 g 4,0 7,4
Prostat 2 g 1,0 31,5
Apandis 2 g 5,7 5,2
Safra kesesi 2 g 8,9 11,9
Biyotransformasyon:
Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilprolidin ise hızla N-okside dönüşür.
Uygulanan dozun yaklaşık %85'i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek
konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun %1'inden daha azı N-metilpirolidin,
% 6.8'i N-oksit, % 2.5'i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.
10/15
Eliminasyon:
Sefepimin ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg - 2 g'dır. Sağlıklı
şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikme
görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika'dır. Sefepimin böbrek klerensi
ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler filtrasyon yoluyla başlıca
böbreklerden atılır.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yarı ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.
Hastalardaki Karakteristik Özellikler
Pediyatrik hastalar: Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında
İV infüzyon veya İM enjeksiyon ile 50 mg/kg'lık dozlar uygulanan hastalarda
değerlendirilmiştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.
Çocuklarda tek İV dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım
hacmi 0,3 L/kg ve ortalama eliminasyon yarı ömrü ise 1,7 saattir. Uygulanan dozun %60,4'ü
değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2,0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.
Çoklu İV dozları takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk
dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme
görülmüştür.
İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa
olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklı
olmamıştır. Ayrıca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiçbir
farmakokinetik fark görülmemiştir.
İM enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/mL'lik ortalama pik sefepim plazma
konsantrasyonlarına ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda İM
enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantrasyon 8 saatte 6,0 mcg/mL olmuştur. İM
enjeksiyondan sonra biyoyararlanım ortalama %82 olmuştur.
Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları plazmadaki oranları ile karşılaştırmalı
olarak Tablo 5'te verilmiştir.
TABLO 5. İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama Plazma (PL) ve Serebrospinal Sıvı
(CSF) Konsantrasyonları ve CSF/PL Oranları
Plazma CSF
Numune zamanı Oran
N konsantrasyonu konsantrasyonu
(saat) CSF/PL
(mcg/mL) (mcg/mL)
0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0.12 (0,14)
1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04)
2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09)
4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56)
8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64)
*Ortalama 2,6 (3,0) yaş, 3,1 ay ila 12 yaş arasındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi
enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika süre İV infüzyon şeklinde her 8 saatte
bir 50mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepim
tedavisinin 2. veya 3. gününde infüzyon sonunda tabloda gösterilen numune alma
zamanlarında seçilmiş hastalardan toplanmıştır.
11/15
Geriyatrik hastalar: 65 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülere tek doz 1 g İV uygulanan sefepimin
genç gönüllülere nazaran EAA değeri daha yüksek ve böbrek klerens değeri daha düşüktür.
Eğer böbrek fonksiyonları baskılanırsa, yaşlı hastalarda doz ayarı yapılması önerilir (bknz.
Bölüm 4.2 ve 4.4).
Karaciğer yetmezliği: Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu
zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalarında
klinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında AVİPİM dozajını
değiştirmek gerekmez.
Böbrek yetmezliği: Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü uzar,
vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup
hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan
hastalarda ortalama yarılanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritoneal
diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.
Diğer: Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile
klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta
popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik
fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik
gözlenmemiştir.
Klinik çalışmalar
Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili hastalardaki
etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidim
monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomize çalışma
ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır.
Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6'da verilmiştir.
TABLO 6. Değerlendirilebilir Hastaların Demografik Özellikleri (Yalnızca İlk Atak)
Sefepim Seftazidim
Toplam 164 153
Ortalama yaş (yıl) 56.0 (18-82 arası) 55.0 (16-84 arası)
Erkek 86 (%52) 85 (%56)
Kadın 78 (%48) 68 (%44)
Lösemi 65 (%40) 52 (%34)
Diğer hematolojik maligniteler 43 (%26) 36 (%24)
Tümör kitlesi 54 (%33) 56 (%37)
Ortalama MSN seyrek (hücre/µL) 20.0 (0-500 arası) 20.0 (0-500 arası)
Ortalama nötropeni süresi (gün) 6.0 (0-39 arası) 6.0 (0-32 arası)
Yerleştirilmiş venöz kateter 97 (%59) 86 (%56)
Profilaktik antibiyotik 62 (%38) 64 (%42)
Kemik iliği grefti 9 (%5) 7 (%5)
Başlangıçta SKB<90 mm Hg 7 (%4) 2 (%1)
MNS= mutlak nötrofil sayısı;
SKB = sistolik kan basıncı
12/15
Klinik yanıt oranları Tablo 7'de verilmiştir. Sefepim'in, tüm sonuç ölçekleri için terapötik
olarak seftazidim'e eşdeğer olduğu bulundu.
TABLO 7: Febril Nötropenili Hastaların Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranları
% Yanıt
-----------------------------
Sefepim Seftazidim
Sonuç Ölçekleri
(n=164) (n=153)
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya
enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral 51 55
antibiyotik kullanıldı.
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya
enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavi sonrası oral antibiyotik 34 39
kullanılmadı
Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi 93 97
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin
62 67
tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi
46 51
sonrası oral antibiyotik kullanılmadı
Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği
nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya
ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliğini destekleyecek yeterli bilgi
bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.
Cerrahi Profilaksi
Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastaların
katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada
ameliyattan önce intravenöz tek doz 2 g Sefepim uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500
mg metronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g'lık tek doz intravenöz seftriakson
dozu ve bunu takiben metranidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştırılabilir bulunmuştur.
Doz uygulaması ilk cerrahi insizyondan 0 ila 3 saat önce yapılmıştır. Klinik başarı oranları,
ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominal
enfeksiyonların oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da %75 olmuştur (bkz;
bölüm 4.2).
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği
Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma
yapılmamıştır. In vitro ve in vivo genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığını
göstermiştir. Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.