5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Cinsiyet hormonları ve genital sistem modülatörleri, gonadotropinler.
ATC kodu: G03GA07
Etki mekanizması
Lutropin alfa, kovalan olmayan bağlarla bağlı α- ve β-altbirimlerinden oluşan bir glikoprotein olup, rekombinant insan lüteinleştirici hormonudur. Lüteinleştirici hormon, ovaryen teka (ve granüloza) ve testiküler Leydig hücrelerinde, insan koryonik gonadotropininin (hCG) de bağlandığı ortak bir reseptöre bağlanır. Bu transmembranal LH/CG reseptörü, G-proteini ile kenetli reseptörler süper familyasının bir üyesidir; spesifik olarak, geniş bir ekstraselüler alana
sahiptir. Rekombinant hLH'ın Leydig tümör hücreleri (MA-10) üzerindeki LH/CG reseptörüne in-vitro bağlanma afinitesi, hCG ve hipofizer hLH'nınkilerin arasındadır, fakat büyüklükleri aynıdır.
LH, overlerde, foliküler faz esnasında, androjenleri salgılamak için teka hücrelerini uyarır. Bunlar, FSH ile uyarılmış foliküler gelişimi desteklemek amacıyla, estradiol üretimi için, granüloza hücresinin aromataz enzimi tarafından substrat olarak kullanılacaktır. Siklus ortasında yüksek LH düzeyleri, korpus luteum formasyonunu ve ovulasyonu tetikler. Ovulasyondan sonra LH, kolesterolün pregnenolona dönüşümünü arttırarak korpus luteumda progesteron üretimini uyarır.
Farmakodinamik etkileri
LH ve FSH eksikliği olan anovulatuar kadınlarda, foliküler gelişimin uyarılmasında lutropin alfa uygulamasıyla elde edilen primer etki, FSH uyarısıyla büyümüş olan foliküller tarafından estradiol sekresyonundaki artıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Klinik çalışmalarda, hastaların endojen serum LH düzeyi <1.2 IU/L ile tanımlanmıştı. Bununla birlikte, farklı laboratuarlarda yapılmış LH ölçümleri arasında değişiklikler olabilir ve bu nokta dikkate alınmalıdır.
Bu çalışmalarda, ovulasyon oranı siklus başına % 70-75 dir. r-hLH ve r-hFSH kombinasyonu doğrudan olarak hMG tedavisiyle karşılaştırılmamıştır.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Lutropin alfa'nın farmakokinetiği, hipofiz bezi desensitize kadın gönüllülerde 75 IU'dan 40,000 IU'ya kadar olan dozlar kullanılarak çalışılmıştır. LUVERİS'in tek ve tekrarlayan uygulamalarını takiben lutropin alfa farmakokinetikleri karşılaştırılabilir ve lutropin alfa birikim oranı en düşüktür. Aynı anda uygulandığında follitropin alfa ile farmakokinetik bir etkileşim oluşmaz.
Emilim:
Subkutan uygulamayı takiben, mutlak bioyararlanım yaklaşık % 60'dır.
Dağılım:
Intravenöz uygulamayı takiben, lutropin alfa yaklaşık 1 saatlik başlangıç yarılanma ömrüyle hızla dağılır Kararlı durumdaki dağılım hacmi 10-14 L civarındadır. Ortalama bulunma süresi yaklaşık 5 saattir.
Eliminasyon:
Intravenöz uygulamayı takiben lutropin alfa yaklaşık 10-12 saatlik terminal yarılanma ömrü ile vücuttan atılır. Subkutan uygulamayı takiben terminal yarılanma ömrü hafifçe uzamıştır. Toplam vücut klerensi yaklaşık 2 L/saattir ve dozun % 5'den azı idrar ile atılır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Lutropin alfa Eğri Altındaki Alan (EAA) ile tayin edildiği üzere, doğrudan uygulanan doza bağlı doğrusal farmakokinetik gösterir. LUVERİS'in tek ve tekrarlanan uygulamalarından sonra lutropin alfa farmakokinetiği karşılaştırılabilirdir ve lutropin alfa birikimi oranı azdır. Eşzamanlı uygulandığında follitropin alfa ile farmakokinetik etkileşimi yoktur.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisine ait konvansiyonel çalışmalara dayanarak tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel gibi, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Hormonun heterolog protein yapısından beklenileceği gibi, Lutropin alfa deney hayvanlarında, bir süre sonra ölçülebilir serum LH düzeylerinde azalmaya yol açan ancak biyolojik etkisini tümüyle yok etmeyen bir antikor cevabına neden olmuştur. Lutropin alfaya karşı gelişen antikorlardan dolayı bir toksisite belirtisi gözlenmemiştir.
Gebe sıçanlara ve tavşanlara, lutropin alfa'nın 10 IU/kg/gün ve daha yüksek dozlardaki tekrarlanan uygulamaları, fötusların resorbsiyonu dahil, reprodüktif fonksiyonun bozulmasına sebep olmuş ve ana hayvanların vücut ağırlığındaki artışı azaltmıştır. Yine de, her iki hayvan modelinde de ilaca bağlı teratogenez gözlenmemiştir.
Diğer çalışmalar, lutropin alfa'nın mutajenik olmadığını göstermiştir.