4.KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar
LUVERİS, folikül stimülan hormon (FSH) preparatı ile beraber, ciddi LH ve FSH eksikliği olan kadınlarda foliküler gelişimin stimülasyonu için önerilir. Klinik çalışmalarda, bu hastalar
için endojen serum LH düzeyi <1.2 IU/L olarak tanımlanmıştır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
LUVERİS ile tedavi, fertilite problemlerinin tedavisinde uzman bir hekim gözetiminde başlatılmalıdır. LUVERİS'in hasta tarafından uygulanması, yanlızca iyi motive edilmiş, yeterli eğitimi almış hastalarda ve uzman önerisine uyulması ile gerçekleşebilir.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
LH ve FSH eksikliği olan kadınlarda, LUVERİS tedavisinin amacı FSH ile beraber, insan korionik gonadotropin (hCG) uygulamasının ardından, yumurtanın atılacağı tek bir olgun Graff folikülü geliştirmektir. LUVERİS, FSH ile eş zamanlı günlük enjeksiyon tedavisi olarak verilmelidir. Bu hastalarda amenore ve düşük endojen estrojen sekresyonu bulunduğundan ötürü tedaviye her zaman başlanabilir.
Bu endikasyonda, bugüne kadar LUVERİS ile elde edilen klinik deneyim, follitropin alfa'nın birlikte kullanımı ile elde edilmiştir.
Tedavi, (i) ultrason ile ölçülen folikül boyutu ve (ii) estrojen cevabı değerlendirilerek hastanın tedaviye bireysel cevabına göre uyarlanmalıdır. Önerilen doz, günlük 75-150 IU FSH ile birlikte 75 IU lutropin alfa (bir flakon LUVERİS) şeklindedir.
FSH doz artışı gerekiyorsa, doz ayarlaması tercihen 7-14 gün aralıklarla ve 37.5 IU-75 IU artışlar ile yapılmalıdır. Herhangi bir siklusta stimülasyon süresinin 5 haftaya kadar uzatılması kabul edilebilir.
Optimum cevap elde edildiği zaman, son LUVERİS ve FSH enjeksiyonundan 24-48 saat sonra 5,000 IU-10,000 IU hCG tek enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. Hastaya, hCG uygulamasının yapıldığı gün ve sonraki gün cinsel birleşmede bulunması önerilir.
Alternatif olarak, intrauterin inseminasyon yapılabilir.
Ovulasyon sonrası corpus luteum'un prematür yetmezliğine yol açabilen, luteotropik aktiviteli (LH/hCG) maddelerin eksikliğinden ötürü luteal faz desteği düşünülebilir.
Tedaviye aşırı cevap alınırsa, tedavi durdurulmalı ve hCG kesilmelidir. Tedaviye bir sonraki siklusta, bir önceki siklustan daha düşük FSH dozu ile devam edilmelidir.
Uygulama şekli:
LUVERİS subkutan uygulama için tasarlanmıştır. Toz, kullanmadan hemen önce beraberinde verilen çözücü ile karıştırılarak hazırlanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6)
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/karaciğer yetmezliği:
Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda LUVERİS'in güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
LUVERİS'in pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
LUVERİS'in yaşlı hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. Yaşlı hastalarda LUVERİS'in güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.
4.3 Kontrendikasyonlar
LUVERİS, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir;
• gonadotropinlere veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.
• yumurtalık, rahim veya meme kanseri
• hipotalamus ve hipofiz'in tümörleri
• polikistik over hastalığından kaynaklanmayan yumurtalık büyümesi veya kisti
• sebebi bilinmeyen jinekolojik kanamalar
• gebelik döneminde kontrendikedir
LUVERİS, aşağıdakiler gibi, normal hamileliği imkansız kılacak bir koşulun var olması durumunda kullanılmamalıdır:
• primer over yetmezliği
• cinsel organların gebeliğe uyumsuzluk yaratan malformasyonları
• rahmin gebeliğe uyumsuzluk yaratan fibroid tümörleri
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tedaviye başlamadan önce, çiftin infertilitesi, uygun bir şekilde değerlendirilmeli ve gebelik için varsayılan kontrendikasyonlar değerlendirilmelidir. Ayrıca, hastalar hipotiroidizm, adrenokortikal yetmezlik ve hiperprolaktinemi bakımından değerlendirilmeli ve uygun spesifik tedavi verilmelidir.
Porfiri
Porfirisi olan ya da ailesinde porfiri öyküsü olan kadınlarda LUVERİS akut atak riskini artırabilir. Porfirinin ilk kez görülmesi ya da kötüleşmesi durumunda tedavinin kesilmesi gerekebilir.
Overyan Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS)
Belli bir derecede over büyümesi, kontrollü over stimülasyonunun beklenen bir etkisidir. Bu, daha yaygın olarak polikistik over sendromlu kadınlarda görülür ve genellikle tedavi olmadan kendiliğinden kaybolur.
Komplike olmayan over büyümesinden farklı olarak OHSS, şiddetinin derecesi arttıkça kendini gösteren bir durumdur. Belirgin over büyümesi, yüksek serum seks steroidleri ve peritoneal, plevral ve nadiren perikardial boşluklarda sıvı birikimine yol açabilen vasküler permeabilite artışı ile karakterize bir tablodur.
OHSS'nin hafif belirtileri karın ağrısı, karında rahatsızlık ve şişkinlik veya büyümüş yumurtalıkları içerebilir. Orta şidette OHSS ilaveten bulantı, kusma, asit için ultrason kanıtı veya belirgin over büyümesi ortaya koyabilir.
Şiddetli OHSS ise şiddetli over büyümesi, kilo artışı, dispne veya oligüri gibi ilave semptomları içerir. Klinik değerlendirmede hipovolemi, hemokonsantrasyon, elektrolit denge bozukluğu, asit, plevral efüzyon ve akut pulmoner distres gibi olaylar görülebilir. Çok nadiren, şiddetli OHSS over torsiyonu veya pulmoner emboli, iskemik inme veya miyokard enfarktüs gibi tromboembolik olaylar ile komplike olabilir.
OHSS gelişimi için bağımsız risk faktörleri genç yaş, yağsız vücut kütlesi, polikistik over sendromu, eksojen gonadotropinlerin daha yüksek dozları, mutlak yüksek veya hızla artan serum östradiol düzeyi ve önceki OHSS öyküsü, yüksek sayıda gelişmekte olan over folikülünü ve ART (Yardımla Üreme Teknolojisi) döngülerinde fazla sayıda oosit toplanmasını içerir.
Önerilen LUVERİS ve FSH dozuna ve verilme şekline uymak overyan hiperstimülasyon riskini en aza indirebilir. Risk faktörlerinin erken tespiti için ultrason taramalarının yanı sıra
östradiol ölçümleriyle stimülasyon döngülerinin izlenmesi tavsiye edilir.
hCG'nin OHSS'yi tetiklemede önemli bir rol oynadığını ve eğer gebelik oluşursa sendromun daha şiddetli ve daha uzun süreli olabileceğini öneren kanıt mevcuttur. Bu nedenle, OHSS belirtileri görülürse, hCG'nin kesilmesi ve hastanın cinsel ilişkiden uzak durması veya en az 4 gün süreyle bariyer kontraseptif yöntemleri kullanması tavsiye edilir. OHSS, hızla (24 saat içinde) ilerleyebileceğinden ya da birkaç gün içinde şiddetli bir tıbbi olaya dönüşebileceğinden, hastalar hCG uygulamasının ardından en az iki hafta süresince takip edilmelidir.
Hafif veya orta şiddette OHSS spontan olarak sonlanır. Eğer şiddetli OHSS meydana gelirse, şayet gonadotropin tedavisi hala devam ediyorsa durdurulması ve hastanın hastaneye yatırılması ve uygun tedavinin başlatılması önerilir.
Over torsiyonu
Over torsiyonu diğer gonadotropinler ile tedavi sonrasında rapor edilmiştir. Bu, OHSS, gebelik, geçirilmiş abdominal cerrahi, over torsiyonu öyküsü, önceki veya mevcut over kisti ve polikistik over sendromu gibi diğer risk faktörleri ile ilişkili olabilir. Azalan kan akışı nedeniyle overde oluşan hasar, erken teşhis ve acil detorsiyon ile sınırlandırılabilir.
Çoğul gebelik
Ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda, çoğul gebelik ve doğum insidansı, doğal gebelikle karşılaştırıldığında artmıştır. Çoğul gebelikler ekseriyetle ikizdir. Özellikle yüksek dereceli çoğul gebelik, artan olumsuz maternal ve perinatal sonuç riski taşır.
Çoğul gebelik riskini en aza indirmek için, over cevabının dikkatle izlenmesi önerilir.
ART uygulanan hastalarda çoğul gebelik riski esas olarak yerleştirilen embriyo sayısı, bunların kalitesi ve hastanın yaşı ile ilişkilidir.
Gebelik kaybı
Ovulasyon indüksiyonu için foliküler gelişimin stimüle edildiği hastalarda düşük gelişmesi sonucu gebelik kaybının oranı, normal gebelik kayıplarından daha fazladır.
Ektopik gebelik
Tubal hastalık hikayesi olan kadınlarda, fertilite tedavisi ile veya spontan konsepsiyon ile gebelik elde edilse de, ektopik gebelik riski vardır. Bu hastalarda ART sonrası dış gebelik prevalansının genel nüfustakine kıyasla daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
Konjenital malformasyon
ART'den sonra konjenital malformasyonların sıklığı, spontan gebeliğe göre hafifçe daha yüksek olabilir. Bu, ebeveynlere ilişkin özelliklere (örn., anne yaşı, genetik), ART prosedürlerine ve çoğul gebeliklere bağlı olabilir.
Tromboembolik olaylar
Yakın zamanda geçirilmiş veya devam eden tromboembolik hastalığı olan kadınlarda veya tromboembolik olaylar için, kişisel veya aile öyküsü, trombofili veya şiddetli obezite (vücut kütle indeksi > 30 kg/m2) gibi genellikle bilinen risk faktörleri olan kadınlarda gonadotropin tedavisi bu tür olayların meydana gelme veya kötüleşme riskini artırabilir. Bu kadınlarda, gonadotropin uygulamasının yararı, riskleri karşısında değerlendirilmelidir. Bununla birlikte gebeliğin kendisinin de OHSS gibi artmış bir tromboembolik olay riski taşıdığı dikkate alınmalıdır.
Reprodüktif sistem neoplazileri
İnfertilite tedavisi için çoklu tedavi rejimleri uygulanan kadınlarda, gerek iyi huylu gerekse kötü huylu olmak üzere over ve diğer üreme sistemi neoplazileri bildirilmiştir. İnfertil kadınlarda gonadotropin tedavisinin bu tür tümörlerin riskini artırıp artırmadığı henüz saptanmamıştır.
Sodyum içeriği
LUVERİS her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında "sodyum içermezİ?.
Sakaroz içeriği
Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
LUVERİS, follitropin alfa dışında diğer tıbbi ürünlerle aynı enjeksiyon içinde karışım olarak kullanılmamalıdır. Yapılan çalışmalar, follitropin alfa ile birlikte kullanıldığında etken maddenin aktivite, stabilite, farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinde belirgin bir değişiklik olmadığını göstermiştir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelikte kullanım kategorisi X'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): LUVERİS, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi:
LUVERİS, gebelik döneminde kontrendikedir.
Sınırlı sayıda gebelikte maruziyetten elde edilen veri gebelik, embriyonal ya da fetal gelişim, doğum ya da kontrollü over stimülasyonunu takiben doğum sonrası gelişim üzerinde gonadotropinlerin herhangi bir olumsuz etki göstermemiştir. Hayvan çalışmalarında LUVERİS'in herhangi bir teratojenik etkisi gözlenmemiştir. Hamilelik sırasında maruz kalma durumunda, klinik veriler LUVERİS'in teratojenik etkisini gözardı etmek için yeterli değildir.
Laktasyon dönemi
LUVERİS, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
LUVERİS, folikül stimülan hormon (FSH) preparatı ile beraber foliküler gelişimin stimülasyonu için kullanılır (bkz. Bölüm 4.1).
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri
LUVERİS, hastaların araç ve makine kullanımını etkilemez.
4.8 İstenmeyen etkiler
a) Genel tanımı
Lutropin alfa, follitropin alfa ile birlikte foliküler gelişimin stimülasyonu için kullanılır. Bu bağlamda, istenmeyen etkileri kullanılan maddelerden birine yüklemek zordur.
Klinik çalışmalarda, hafif ve orta şiddette enjeksiyon yeri reaksiyonları (çürük, ağrı, kızarıklık, kaşıntı veya şişme) sırasıyla, enjeksiyonların % 7.4 ve % 0.9'unda rapor edilmiştir. Şiddetli enjeksiyon yeri reaksiyonları rapor edilmemiştir
Ovaryen hiperstimülasyon sendromu, LUVERİS ile tedavi edilen hastaların % 6'dan azında gözlenmiştir. Şiddetli ovaryen hiperstimülasyon sendromu rapor edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Nadir durumlarda, tromboembolizm, adneksal torsiyon (yumurtalık büyümesinin komplikasyonu olarak), hemoperitonyum'un insan menapoz gonadotropin tedavisi ile bağlantıları olmuştur. Bu advers etkiler gözlenmemiş olsa bile bunların LUVERİS kullanımı ile meydana gelmesi mümkün olabilir.
Özellikle daha önce tubal hastalık hikayesi olan kadınlarda, ektopik gebelikde meydana gelebilir.
b) İstenmeyen etkiler
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila ≤1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila ≤1/100); seyrek (≥1/10.000 ila ≤1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
LUVERİS uygulamasının ardından, en iyi değerlendirme sonrasında aşağıdaki istenmeyen etkiler gözlemlenebilir. Herbir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar ve şok dahil hafif ila şiddetli hipersensitivite reaksiyonları
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Başağrısı
Vasküler hastalıklar:
Çok seyrek: Genellikle şiddetli ovaryen hiperstimülasyon sendromu ile ilişkili tromboembolizm
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Karın ağrısı, karında rahatsızlık, bulantı, kusma, diyare
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın : Hafif ila orta şiddette ovaryen hiperstimülasyon sendromu, over kisti, meme ağrısı, pelvik ağrı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın : uyku hali, enjeksiyon yeri reaksiyonu (örneğin, enjeksiyon yerinde ağrı, eritem, hematom, şişme ve/veya irritasyon)
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Lutropin alfa'nın aşırı doz etkileri bilinmemektedir. Ancak, ovaryen hiperstimülasyon sendromu oluşması mümkündür. Bu durum, kısım 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümünde tarif edilmiştir.
Öte yandan, Lutropin alfa'nın 40,000 IU'ya kadar tek dozları sağlıklı kadın gönüllülere uygulanmıştır, ciddi advers etkiler göstermemiş ve çok iyi tolere edilmiştir.
Tedavisi:
Semptomlara göre tedavi uygulanır.