5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik Grup: Melatonin reseptör agonistleri
ATC Kodu: N05CH
RAMELDA (ramelteon), hem melatonin MT1 ve MT2 reseptörleri için yüksek afinitesi hem de MT3 reseptöründe seçiciliği olan bir melatonin reseptör agonistidir. Ramelteon, insan MT1 ve MT2 reseptörlerini eksprese eden hücrelerde in-vitro olarak tam agonist aktivite göstermektedir.
Ramelteonun MT1 ve MT2 reseptörlerindeki aktivitesinin uyku artırıcı özelliklerine katkı sağladığı düşünülmektedir, çünkü endojen melatonin etkisinde kaldıklarında bu reseptörlerin normal uyku-uyanıklık döngüsüne temel oluşturan sirkadyen ritmin sürdürülmesinde etkili oldukları düşünülmektedir.
Ramelteonun, GABA reseptör kompleksi veya nöropeptidler, sitokinler, serotonin, dopamin, noradrenalin, asetilkolin ve opiatların bağlandığı reseptörlere önemli düzeyde afinitesi bulunmamaktadır. Ayrıca, ramelteon, standart panelde seçilmiş enzim aktiviteleriyle etkileşime girmemektedir.
Ramelteonun en önemli metaboliti olan M-II aktif özelliğe sahiptir ve insan MT1 ve MT2 reseptörleri için ana molekülün sırasıyla yaklaşık onda biri ve beşte biri oranında bağlanma afinitesine sahiptir; ayrıca in-vitro fonksiyonel ölçümlerde ramelteondan 17 - 25 kat daha az potenttir. M-II'nin MT1 ve MT2 reseptörlerine potensinin ana ilaçtan daha düşük olmasına rağmen M-II, ana ilaçtan daha yüksek konsantrasyonlarda dolaşımda bulunur ve ramelteona kıyasla 20-100 kat daha fazla ortalama sistemik maruziyet gerçekleşir. M-II'nin serotonin 5- HT2B reseptörüne zayıf afinitesi bulunmaktadır, ancak başka reseptörler ve enzimlere önemli düzeyde bir afinitesi bulunmamaktadır. Ramelteon gibi M-II de, pek çok endojen enziminin aktivitesiyle etkileşime girmemektedir.
Ramelteonun bilinen diğer tüm metabolitleri inaktiftir.
Klinik Çalışmalar:
• Kontrollü Klinik Çalışmalar
Kronik İnsomni:
RAMELDA'nın uyku başlatma konusundaki etkinliğine objektif destek sağlamak için, polisomnografiye (PSG) giren kronik insomni hastalarında üç adet randomize, çift-kör çalışma yapıldı.
Çalışmalardan birine, kronik insomni hastası (yaşları 18 - 64 arasında ve bu yaşlar dahil) genç yetişkinler alındı ve paralel bir tasarım kullanılarak hastalara 35 gün boyunca geceleyin tek doz RAMELDA (8 mg veya 16 mg) ya da bu dozlarla eşleşmeli plasebo verildi. Tedavinin 1, 3 ve 5. haftalarının ilk iki gecesi PSG uygulandı. Plaseboya kıyasla RAMELDA, zaman noktalarının her birinde ortalama persistan uyku latansını düşürdü. 16 mg dozun uyku başlatmada herhangi bir ek faydası olmadı.
PSG uygulanan ikinci çalışma, kronik insomni öyküsü olan 65 yaş ve üstü hastalarda gerçekleştirilen üç-periyotlu ve çapraz-geçişli bir çalışmaydı. Hastalar, RAMELDA (4 mg ya da 8 mg) veya plasebo kullandılar ve üç çalışma periyodunun her birinde bir uyku laboratuvarında art arda iki gece PSG değerlendirmesine alındılar. Plaseboya kıyasla RAMELDA'nın her iki dozu da persistan uyku latansını düşürdü.
Üçüncü çalışmada, kronik insomni hastası yetişkinlerde uzun süreli etkililik ve güvenlilik değerlendirildi. Hastalar, altı ay boyunca her gece tek doz RAMELDA 8 mg veya bu dozla eşleşmeli plasebo aldılar. Hastalar, 1. hafta ile 1, 3, 5 ve 6. ayların ilk iki gecesi PSG'ye alındılar. Plaseboya kıyasla RAMELDA, her bir zaman noktasında uyku latansını düşürdü. Bu çalışmada, 7. ayın 1 ve 2. gecelerinden elde edilen sonuçlar ile 6. ayın 22 ve 23. gecelerinin sonuçları karşılaştırıldığında, ramelteon grubunda istatistiksel olarak anlamlı olan %33'lük bir
LPS artışı (9,5 dakika) görüldü. Karşılaştırılan aynı zaman periyotlarında plasebo grubunda LPS artışı gözlemlenmedi.
65 yaş ve üstü, kronik insomni öyküsü olan, ayakta tedavi gören ve subjektif etkinlik ölçümleri (uyku günlükleri) yapan hastalar üzerinde randomize, çift-kör paralel grup çalışması yapıldı. Hastalar 35 gece boyunca RAMELDA (4 mg veya 8 mg) aldılar. Plaseboya kıyasla RAMELDA, hastaların rapor ettiği uyku latansını düşürdü. 8 mg ya da 16 mg ramelteon kullanan daha genç yetişkinlerde (18 - 64 yaşlarında) yapılan benzer tasarımlı bir çalışmada, hastalarca rapor edilen uyku latansında plaseboyla kıyaslandığında aynı etki elde edilmedi.
16 mg doz yetişkinler için potansiyel bir tedavi olarak değerlendirilse de, uyku başlatma konusunda herhangi bir ek faydası olmadığı görüldü ve daha fazla bitkinlik, baş ağrısı ve ertesi gün somnolansı ile ilişkilendirildi.
Geçici İnsomni:
İlk gece etkisi modelinin kullanıldığı bir randomize, çift kör, paralel grup çalışmasında sağlıklı erişkin bireyler RAMELDA veya plasebo aldıktan sonra geceyi uyku laboratuarında geçirdiler ve PSG ile değerlendirildiler. Plaseboya kıyasla RAMELDA, ortalama persistan uyku latansında düşüş gösterdi.
• Uyku Arttırıcı İlaçlara Yönelik Güvenilirlik Kaygılarıyla İlgili Çalışmalar
İnsanda Yapılan Suistimal Eğilimi Laboratuvar Çalışmaları Sonuçları:
Sedatif/hipnotik veya anksiyolitik ilaç suistimal öyküsü bulunan 14 bireyde bir suistimal potansiyeli laboratuvar çalışması yapıldı. Bireylere oral yolla tek doz RAMELDA (16, 80 ya da 160 mg), triazolam (0,25; 0,50 ya da 0,75 mg) veya plasebo verildi. Tüm bireyler, bir ilaçtan arındırma dönemiyle birbirinden ayrılan 7 tedavinin her birini aldılar ve suistimal potansiyeline yönelik çok sayıda standart testten geçtiler. Tavsiye edilen terapötik dozun 20 katına kadarki dozlarda, sübjektif cevaplarda RAMELDA ve plasebo arasında suistimal potansiyeli göstergesi olabilecek farklar bulunmadı. Pozitif kontrol ilacı triazolam, tutarlı olarak, pik etkisi ve genel 24-saatlik etkisi bakımından plasebodan farklı olarak bu sübjektif ölçümlere doz-cevap etkisi gösterdi.
İnsomni Çalışmalarında Rezidüel Farmakolojik Etki
Ertesi gün ortaya çıkabilecek rezidüel etkileri değerlendirmek amacıyla Hafıza Geri Çağırma Testi, Kelime Listesi Hafıza Testi, Görsel Analog Duygudurum ve His Ölçeği, Sayı-Sembol İkame Testi ve uyanıklığı ve konsantrasyon yeteneğini değerlendirmek için uyku-sonrası anket kullanıldı. Çapraz-geçişli çalışmalar sırasında 2 gece ramelteon kullanımının ardından ertesi gün rezidüel etki bulgusu gözlemlenmedi.
Kronik insomni hastası yetişkinlerde 35-gecelik, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, üç ayrı zaman noktasında rezidüel etki ölçümleri yapıldı. Gözlemlenen farklar genel olarak önemsiz düzeyde idi. 1. haftada VAS skoru ölçümlerine göre (100 mm'lik skala), 8 mg RAMELDA alan hastalar (46 mm), plasebo alan hastalara kıyasla (42 mm) daha fazla fatig belirtisine sahipti. 3. hafta, 8 mg RAMELDA alan hastalar, plasebo alan hastalara kıyasla çabuk hatırlama konusunda daha düşük bir ortalama skora sahipti (16 kelimeden ortalama 7,5 kelimeye karşılık 8,2 kelime). RAMELDA ile tedavi edilen hastalar, plaseboyla tedavi edilen hastalara kıyasla daha fazla uyuşukluk belirtisi gösteren ortalama VAS skoruna sahipti (100
mmVAS ölçeğinde 27 mm'ye karşılık 22 mm). RAMELDA alan hastalarda, 5. haftada plasebodan farklı bir ertesi sabah rezidüel etkisi gözlemlenmedi.
Rebound (Geri Tepen) İnsomni / Yoksunluk
6 aya kadar RAMELDA veya plasebo alan hastalarda potansiyel rebound insomni ve yoksunluk etkileri dört adet çalışmayla değerlendirildi. Bu çalışmaların 3'ü 35 günlük, biri ise altı aylık çalışmalardı. Bu çalışmalara 854'ü yaşlı olan toplam 2533 hasta katıldı.
Tyrer Benzodiazepin Yoksunluk Semptomu Anketi (BWSQ): BWSQ, benzodiazepin reseptör agonistlerinden yoksunluk durumunda yaygın olarak görülen 20 semptom hakkında spesifik bilgiler isteyen bir öz-bildirim anketidir. RAMELDA, bir benzodiazepin reseptör agonisti değildir.
35 haftalık 3 adet insomni çalışmasının ikisinde anket tedavinin tamamlanmasından bir hafta sonra; üçüncüsünde ise tedavinin tamamlanmasından sonraki 1 ve 2. günlerde uygulandı. 35 günlük bu çalışmaların üçünde de RAMELDA 4 mg, 8 mg veya 16 mg alan hastalar, plasebo alan hastalara benzer günlük skorlar rapor ettiler.
6 aylık çalışmada ise BWSQ ölçümlerine göre 8 mg dozdan yoksunluk belirtileri gözlemlenmedi.
Rebound İnsomni: Rebound insomni, 35 günlük çalışmalarda, tedavinin ani bırakılmasından sonra uyku latansı ölçülerek değerlendirildi. Bu çalışmaların birinde, RAMELDA 8 mg veya 16 mg alan genç yetişkin hastalara PSG uygulandı. Diğer iki çalışmada, RAMELDA 4 mg veya 8 mg alan yaşlı hastalarda ve RAMELDA 8 mg veya 16 mg alan genç erişkin hastalarda subjektif uykuya dalamama ölçümleri yapıldı. RAMELDA'in tedavi sonrası dönemde rebound insomniye neden olduğuyla ilgili bulgu gözlemlenmedi.
• Endokrin Fonksiyonu Değerlendirmeye Yönelik Çalışmalar
RAMELDA'nın endokrin fonksiyona etkilerini değerlendirmek için iki adet kontrollü çalışma değerlendirildi.
İlk çalışmada, 4 hafta boyunca 99 sağlıklı gönüllüye günlük RAMELDA 16 mg veya plasebo uygulandı. Bu çalışmada tiroid ekseni, adrenal eksen ve üreme ekseni değerlendirildi. Klinik açıdan anlamlı hormonal bozukluk gözlemlenmedi. Bununla birlikte çalışma, kısıtlı süresi nedeniyle bu anormallikleri tespit edebilme özelliğine tam olarak sahip değildi.
İkinci çalışmada, kronik insomni tanılı 122 hastaya 6 ay boyunca günde bir kez RAMELDA 16 mg veya plasebo uygulandı. Bu çalışmada tiroid ekseni, adrenal eksen ve üreme ekseni değerlendirildi. Tiroid ve adrenal eksenlerde anlamlı anormallikler gözlemlenmedi. Ancak, üreme ekseninde anormallikler tespit edildi. Genel olarak, başlangıca göre serum prolaktin düzeyindeki ortalama değişim, RAMELDA grubundaki kadınlarda 4,9 mcg/L (%34 artış) iken, plasebo grubundaki kadınlarda -0,6 mcg/L (%4 düşüş) idi (p=0,003). Erkekler arasında aktif ilaç ile plaseboyla tedavi edilen gruplar arasında herhangi bir fark gözlemlenmedi. Bu çalışmada ramelteonla tedavi edilen tüm hastaların (kadınlar ve erkekler) %32'sinde, plaseboyla tedavi edilen hastaların ise % 19'unda prolaktin düzeylerinde başlangıca göre artış gözlendi. Her iki tedavi grubunda denekler tarafından rapor edilen menstruasyon paternleri benzerdi.
Yetişkin ve yaşlı hastalarda yapılan 12 aylık, açık-etiketli bir çalışmada, anormal sabah kortizol düzeylerine ve ardışık anormal ACTH stimülasyon test sonuçlarına sahip oldukları kaydedilen iki hasta vardı. 29 yaşındaki bir kadın hastaya prolaktinoma teşhisi kondu. Bu olayların RAMELDA tedavisiyle ilişkisi henüz kesin değildir.
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
RAMELDA'nın farmakokinetik profili, hem sağlıklı bireylerde hem de hepatik ve renal yetmezliği olan kişilerde değerlendirilmiştir. İnsanlara 4 ile 64 mg arasında değişen dozlarda oral olarak uygulandığında ramelteon, hızlı ve yüksek ilk-geçiş metabolizmasına uğramakta ve lineer farmakokinetik özellikler göstermektedir. Maksimum serum konsantrasyonu (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) verileri, yüksek ilk-geçiş etkisine uygun olarak bireyler arası anlamlı değişkenlik göstermektedir. Bu değerler için değişim katsayısı yaklaşık %100'dür. İnsan serumu ve idrarında birçok metabolit teşhis edilmiş ve tanımlanmıştır.
Emilim:
Ramolteon hızlı emilir ve ortalama pik konsantrasyonları aç karna oral uygulamadan yaklaşık 0,75 saat (0,5 ile 1,5 saat aralığında) sonra ortaya çıkmaktadır. Ramelteonun toplam emiliminin en az %84 olmasına karşın, belirgin ilk-geçiş metabolizması nedeniyle mutlak oral biyoyararlanımı yalnızca %1,8'dir.
Dağılım:
Ramelteonun in-vitro proteine bağlanma oranı, konsantrasyondan bağımsız olarak insan serumunda yaklaşık %82'dir. Bu bağlanmanın büyük bir kısmını albumine bağlanma oluşturur, çünkü ilacın %70'i insan serum albuminine bağlanır. Ramelteon, alyuvarlara seçici olarak dağılmaz.
Ramelteonun intravenöz uygulamadan sonraki ortalama dağılım hacmi 73.6 litredir; bu da anlamlı doku dağılımı olduğunu göstermektedir.
Biyotransformasyon:
Ramelteon metabolizması, esas olarak hidroksil ve karbonil türevlerine oksidasyonu içermektedir; ikincil metabolizmada ise glukuronid konjugatları üretilmektedir. CYP1A2, ramelteonun hepatik metabolizmasına katılan en önemli enzimdir; ayrıca CYP2C alt-ailesi ve CYP3A4 izoenzimleri de az oranda dâhil olmaktadırlar.
Ana metabolitlerin insan serumunda bulunma çokluğuna göre sıralaması M-II, M-IV, M-I ve M-III şeklindedir. Bu metabolitler hızla oluşmakta ve hızlı eliminasyonla monofazik bir azalma göstermektedirler. M-II'nin genel ortalama sistemik maruziyeti, ana ilacınkinden yaklaşık 20-100 kat daha yüksek düzeydedir.
Eliminasyon:
Radyoaktif olarak etiketlenmiş ramelteonun oral yolla uygulanmasının ardından, toplam radyoaktivitenin %84'ü idrarla ve yaklaşık %4'ü feçesle atılmıştır ve sonuç olarak ortalama %88 eliminasyon ortaya çıkmıştır. Verilen dozun %0,1'inden azı değişime uğramadan ana ilaç olarak idrar ve feçesle atılmıştır. Dozdan yaklaşık 96 saat sonra, eliminasyon temel düzeyde tamamlanmıştır.
RAMELDA'nın günde bir kez ve tekrarlayan dozlarda verilmesi, ramelteonun kısa eliminasyon yarı-ömrü (ortalama yaklaşık 1-2,6 saat) nedeniyle önemli düzeyde birikime neden olmamaktadır.
M-II'nin yarı ömrü 2 ile 5 saat arasındadır ve dozdan bağımsızdır. İnsanda ana ilacın ve metabolitlerinin serum konsantrasyonları, 24 saat boyunca tayin alt limitlerinde veya bu limitlerin altındadır.
Yiyeceklerin Etkisi
Aç karna verildiği zamana kıyasla yüksek oranda yağ içeren bir yemekle birlikte uygulandığında, tek doz 16 mg RAMELDA'nın EAA değeri %31 daha yüksek ve Cmax %22 daha düşük bulunmuştur. RAMELDA yiyeceklerle birlikte uygulandığında medyan Tmax değerinde yaklaşık 45 dakika gecikme gözlemlenmiştir. Yiyeceklerin M-II'nin EAA değerlerine etkileri de benzer bulunmuştur. Bu nedenle, RAMELDA'nın aşırı yağlı bir yemekle veya yemekten hemen sonra alınmaması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2 "Pozoloji ve Uygulama Şekli").
Hastalardaki karakteristik özellikler
Geriyatrik: Tek doz RAMELDA 16 mg verilen 63 - 79 yaş arası toplam 24 yaşlı bireyden oluşan bir grupta, ortalama Cmax ve EAA değerleri sırasıyla 11,6 ng/mL (SD 13,8) ve 18,7 ng.saat/mL (SD 19,4) ölçülmüştür. Eliminasyon yarı ömrü 2,6 saatti (SD 1,1). Genç yetişkinlere kıyasla yaşlı bireylerde toplam ramelteon maruziyeti (EAA) ve Cmax değerleri sırasıyla %97 ve %86 daha yüksek bulunmuştur. Yaşlı bireylerde M-II'nin EAA ve Cmax değerleri sırasıyla %30 ve %13 artmıştır.
Cinsiyet: RAMELDA veya metabolitlerinin farmakokinetik özelliklerinde cinsiyetle ilişkili klinik açıdan anlamlı farklılıklar bulunmamaktadır.
Karaciğer yetmezliği: 7 gün boyunca 16 mg/gün doz uygulanmasından sonra, hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda RAMELDA'ya maruziyet yaklaşık 4 kat; orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise daha fazla (10 kattan fazla) artmıştır. Hafif - orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise M-II'ye maruziyet, onlarla eşleştirilen sağlıklı kontrollere kıyasla sadece hafif bir artış göstermiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olanlarda RAMELDA'nın farmakokinetiği araştırılmamıştır. RAMELDA, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bakınız bölüm 4.2 "Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler").
Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensine göre hafif, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği (sırasıyla 53-95, 35-49 veya 15-30 mL/min/1,73 m2) olan hastalarda ve kronik hemodializ ihtiyacı olanlarda 16 mg doz uygulanarak RAMELDA'nın farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. RAMELDA maruziyet parametrelerinde bireyler arası büyük değişkenlikler görülmüştür. Bununla birlikte, tedavi gruplarının hiçbirinde ana ilaç veya M- II'nin Cmax ve EAA'ye etkileri gözlemlenmemiştir ve advers olayların görülme sıklığının gruplar arasında benzer olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar, esas olarak karaciğerde metabolizasyon sonrası elimine edilen ramelteonun ihmal edilebilir böbrek klerensiyle tutarlılık göstermektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≤30 mL/min/1,73 m2) olan ve kronik hemodiyaliz gerektiren hastalar dahil böbrek yetmezliği olan hastalarda RAMELDA için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı: RAMELDA'nın solunumu baskılayıcı etkisi hafif-orta
şiddetli KOAH hastalarından oluşan (n: 26) çapraz-geçişli tasarımlı bir çalışmada tek doz 16 mg ilaç veya plasebo uygulanarak; ve ayrıca 1 saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) / zorlu vital kapasitesi (FVC) <%70 olan ve FEV1'i beklenenin %80'inden düşük olup albuterol reversibilitesi <%12 olan orta şiddette ve şiddetli KOAH hastalarını içeren çapraz- geçişli tasarımlı bir başka çalışmada (n:25) ise 8 mg ilaç veya plasebo uygulanarak değerlendirilmiştir. Arteriyel O2 (SaO2) satürasyonu ölçümlerine göre, tek doz RAMELDA tedavisinin hafif-orta şiddetteki KOAH hastalarında solunum baskılayıcı etkisi yoktur. RAMELDA'nın çoklu dozlarının KOAH hastalarının solunum fonksiyonlarına etkisine ilişkin
bilgi bulunmamaktadır. İlacın KOAH hastalarındaki solunum baskılayıcı etkileri bu çalışmayla kesin olarak tespit edilememektedir.
Uyku apnesi: RAMELDA'nın etkileri çapraz-geçiş tasarımlı bir çalışmada, hafif ile orta şiddette obstrüktif uyku apnesi bulunan hastalara (26 kişi) 16 mg doz veya plasebo uygulanarak değerlendirilmiştir. Bir gecelik 16 mg RAMELDA tedavisi; Apne/Hipopne İndeksi, apne indeksi, hipopne indeksi, merkezi apne indeksi, karışık apne indeksi ve obstrüktif apne indeksinde plaeboya kıyasla bir farklılık göstermedi. Tek doz RAMELDA tedavisi, hafif - orta şiddette obstrüktif uyku apnesini şiddetlendirmemektedir. Uyku apnesi olan hastalarda RAMELDA'nın çoklu dozlarda kullanımının solunum üzerine etkilerine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hafif - orta şiddette uyku apnesi olan hastalarda ilacın şiddetlenmeye katkısı olup olmadığı, bu çalışmayla kesin olarak tespit edilememektedir.
RAMELDA, şiddetli obstrüktif uyku apnesi olan kişilerde denenmediği için, bu hastalarda RAMELDA'nın kullanılması önerilmemektedir.
İlaç suistimali ve ilaç bağımlılığı: RAMELDA kontrollü bir madde değildir.
Hayvanlarda veya insanlarda, kronik uygulamanın ardından ramelteonun bırakılması sonucunda herhangi bir bırakma sendromu ortaya çıkmamıştır. Ramelteonun fiziksel bağımlılık yaratmadığı görülmektedir.
İnsan verileri: RAMELDA ile laboratuvar ortamında bir suistimal potansiyel çalışması yapılmıştır. (Bakınız bölüm 5.1 "Klinik Çalışmalar").
Hayvan verileri: Hayvan davranış çalışmalarında, ramelteonun ödüllendirme etkileri oluşturduğuna ilişkin belirtiler ortaya çıkmamıştır. Maymunlar, kendi kendilerine ramelteon almamışlardır ve ilaç, sıçanlarda, koşullu yer seçimini indüklememiştir. Ramelteon ve midazolam arasında herhangi bir genelleme yapılmamıştır. Ramelteon, motor fonksiyonunun bozulduğunun bir göstergesi olan rotarod performansını etkilememiştir ve diazepamın rotarod performansına olan etkisini artırmamıştır.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinogenez
Ramelteon, farelere ve sıçanlara 0, 30, 100, 300 veya 1000 mg/kg/gün (fareler) ile 0, 15, 60, 250 veya 1000 mg/kg/gün (sıçanlar) oral dozlarında uygulandı. Yüksek doz haricindeki dozlar iki yıl boyunca uygulandı. Yüksek dozlar ise erkek ve dişi fareler ile dişi sıçanlarda 94 hafta uygulandı. Dişi ve erkek farelerde, hepatik tümör vakalarında (adenomalar, karsinomalar, hepatoblastomalar) dozla ilgili artışlar gözlemlendi. Farelerde hepatik tümörler için etkisiz doz (30 mg/kg/gün), vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 20 katıdır.
Erkek sıçanlarda, testiste hepatik adenoma ve iyi huylu Leydig hücre tümörlerinin görülme sıklığı ≥250 mg/kg/gün dozlarında artış gösterdi. Dişilerde ise, hepatik adenoma görülme sıklığı ≥60 mg/kg/gün dozlarında arttı. Hepatik karsinoma insidansı erkek ve dişi sıçanlarda 1000 mg/kg/gün dozunda artış gösterdi. Sıçanlarda tümörler için etkisiz doz (15 mg/kg/gün), mg/m2 bazında insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 20 katıdır.
Mutajenez
Ramelteonun, in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) analizinde, in vitro fare lenfoma TK+/- analizinde ve fareler ve sıçanlarda yapılan in vivo oral mikronükleus tayinlerinde genotoksik olmadığı görülmüştür. Ramelteon, Çin hamsteri akciğer hücrelerinde yapılan in vitro kromozom aberasyonu tayininde klastojenik bulunmuştur.
Birbirinden bağımsız çalışmalar metabolik aktivasyon varlığında üretilen M-II metabolitinin konsantrasyonunun ramelteon konsantrasyonundan yüksek olduğunu gösterdiğinden, M-II metabolitinin genotoksik potansiyeli de in-vitro çalışmalarda değerlendirilmiştir.
Fertiliteye Zararları
Ramelteon, çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve sırasında erkek ve dişi sıçanlara (6-600 mg/kg/gün dozlarında) uygulandığında, 20 mg/kg/gün'den yüksek dozlarda, östrus döngüsünde değişimler ve korpora lutea, implantasyonlar ve canlı embriyo sayılarında azalmalar gözlemlenmiştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiye edilen dozun (8 mg/kg/gün) yaklaşık 24 katıdır. Ramelteonun erkek sıçanlara (600 mg/kg/gün doza kadar) oral olarak uygulanmasının sperm kalitesi veya üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.
Organojenez periyodu boyunca gebe sıçanlara oral yolla verilen ramelteon (10, 40, 150 veya 600 mg/kg/gün), 40 mg/kg/gün'den daha yüksek dozlarda artmış fetal yapısal anomaliler ile (malformasyonlar ve varyasyonlar) ilişkilendirilmiştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı (mg/m2) bazında insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 50 katıdır. Organojenez periyodu boyunca gebe tavşanların ilaçla tedavisi sonucunda, 300 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda (ya da insanda tavsiye edilen dozun 720 katı), mg/m2 bazında herhangi bir embriyo-fetal toksisite belirtisi ortaya çıkmamıştır.
Gestasyon ve laktasyon dönemleri boyunca sıçanlara oral yolla ramelteon (30, 100 veya 300 mg/kg/gün) uygulandığında, 30 mg/kg/gün'ü aşan dozlarda yavruda büyüme retardasyonu, gelişimsel gecikme ve davranış değişiklikleri gözlenmiştir. Etkisiz doz, mg/m2 bazında insanda tavsiye edilen dozun 36 katıdır. En yüksek dozda ise, bir batından doğan yavrularda malformasyon ve ölüm vakalarının arttığı görülmüştür.