5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar. Enjeksiyon için insülinler ve analoglar, hızlı etkili ile kombine orta veya uzun etkili.
ATC kodu: A10AD06
Etki mekanizması
İnsülin degludek ve insülin aspart, insan insülin reseptörüne spesifik olarak bağlanır ve insan insülini ile aynı farmakolojik etkileri gösterir.
İnsülinin kan glukozunu düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırmasına ve buna eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz çıkışını inhibe etmesine bağlıdır.
Farmakodinamik etkiler
RYZODEG®'in farmakodinamik etkisi, birbirinden oldukça farklı iki bileşeni ile oluşmaktadır (Şekil 1) ve elde edilen aktivite profili, bu iki ayrı bileşenin etkilerini yansıtır: hızlı etkili insülin aspart ve bazal bileşen insülin degludek.
RYZODEG®'in bazal bileşeni (insülin degludek) subkütan enjeksiyon sonrasında çözünür çoklu heksamerler oluşturur, bunun sonucunda insülin degludekin dolaşıma sürekli ve yavaşça emildiği bir depo oluşturur, böylelikle düz ve stabil glukoz düşürücü etki elde edilir.
İnsülin aspartın da bulunduğu iki etkin maddeli formülasyonda bu etki devam eder ve hızlı etkili insülin aspart monomerleri üzerinde engelleyici etki oluşmaz.
RYZODEG®, enjeksiyondan kısa süre ortaya çıkan hızlı etki başlangıcına sahiptir ve öğün gereksinimini karşılar; diğer yandan bazal bileşen düz ve stabil bir aktivite profiline sahiptir ve bazal insülin gerekliliklerini sürekli olarak karşılar. Tek doz RYZODEG®'in etki süresi 24 saatten fazladır.
Glukoz İnfüzyon Hızı (mg/(kg*dak))
Enjeksiyondan itibaren geçen süre (saat)
Tedavi --- IDegAsp 0.8 U/kg
Şekil 1 Farmakodinamik, tek doz – Ortalama glukoz infüzyon hızı profili – Tip 1 diyabetli hastalar – 0.8 U/kg RYZODEG® – Çalışma 3539
RYZODEG®'in toplam ve maksimum glukoz düşürücü etkisi, artan dozlarla doğrusal olarak yükselmektedir. Kararlı durum, doz uygulandıktan 2-3 gün sonra olmaktadır.
Yaşlı ve daha genç erişkin gönüllülerde RYZODEG®'in farmakodinamiğinde anlamlı fark yoktur.
Klinik etkililik ve güvenlilik
26 ve 52 hafta süreli beş adet çok uluslu, randomize, kontrollü, açık etiketli, "hedefe yönelik tedavi" tasarımlı klinik çalışmalar gerçekleştirilmiş olup bu çalışmalarda 1360 diyabet hastasına (363 tip 1 diabetes mellitus ve 998 tip 2 diabetes mellitus) RYZODEG® uygulanmıştır. Günde bir kez uygulanan (od) RYZODEG® artı Oral Antidiyabetik İlaçlar (OAD'ler) ile insülin glargin (IGlar) (od) artı OAD'ler iki farklı tip 2 diyabet çalışmasında karşılaştırılmıştır (Tablo 1). RYZODEG® (iki doz/gün) artı OAD'ler, bifazik insülin aspart 30 (BIAsp 30) (iki doz/gün) artı OAD'ler ile iki farklı tip 2 diyabet çalışmasında karşılaştırılmıştır (Tablo 2). RYZODEG® tek doz/gün artı insülin aspart (IAsp), insulin detemir (IDet) (tek doz veya iki doz /gün) artı IAsp ile tip 1 diyabette karşılaştırılmıştır (Tablo 3).
Bu çalışmalarda hastalar hedefe yönelik tedavi edildiğinde, çalışma başlangıcı ve sonu arasındaki HbA1c değişimi değerinin karşılaştırılan diğer gruplara göre RYZODEG® ile daha az olmadığı gösterilmiştir.
Önceden insülin kullanmamış (insülin tedavisine başlangıç) ve insülin kullanmakta olan (insülin tedavisinin yoğunlaştırılması) tip 2 diyabet hastalarında insülin ile OAD tedavisinin kombine edildiği iki çalışmada RYZODEG® tek doz/gün, IGlar (kullanma talimatına göre uygulanmıştır) ile karşılaştırıldığında benzer glisemik kontrol (HbA1c) gösterilmiştir. (Tablo 1). RYZODEG® hızlı etkili prandiyal insülin (insülin aspart) içerdiğinden, dozun uygulandığı öğündeki glisemik kontrol, tek başına bazal insülin uygulamasına göre daha etkin sonuçlar vermiştir (sonuçlar için Bkz. Tablo 1). IGlar ile karşılaştırıldığında RYZODEG® ile daha düşük oranda gece hipoglisemisi (plazma glukoz <3.1 mmol/L ile ya da hastanın üçüncü şahıstan yardım gereksinimi duyması ile teyit edilen, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır) gözlenmiştir (Tablo 1).
RYZODEG® iki doz/gün, tip 2 diyabetli hastalarda BIAsp 30 iki doz/gün ile karşılaştırıldığında benzer glisemik kontrol (HbA1c) göstermiştir. BIAsp 30 ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında açlık plazma glukoz düzeylerinde daha belirgin düşme olmuştur. RYZODEG® ile genel hipoglisemi ve gece hipoglisemisi oranı daha düşüktür (Tablo 2).
Tip 1 diyabet hastalarında, RYZODEG® tek doz/gün artı kalan öğünlerde IAsp ile tedavi, IDet artı tüm öğünlerde IAsp (bazal/bolus) ile karşılaştırıldığında daha düşük gece hipoglisemisi oranı ile birlikte benzer glisemik kontrol (HbA1c ve açlık plazma glukozu) sağlamıştır (Tablo 3).
RYZODEG® ile uzun süreli tedavi sonrasında klinik olarak anlamlı insülin antikoru gelişimi olmamaktadır.
1Günde tek doz + metformin
2Günde tek doz + metformin ± pioglitazon ± DPP-4 inhibitörü
3Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması ile doğrulanan ataklar olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış gece hipoglisemisi, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.
Tablo 2 Tip 2 diabetes mellitus'ta günde iki kez verilen RYZODEG® ile yapılan 26 haftalık iki adet çalışmanın bulguları
1Günde iki kez + metformin ± pioglitazon ± DPP-4 inhibitörü
2Günde iki kez + metformin
3Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması ile doğrulanan ataklar olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış gece hipoglisemisi, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.
Tablo 3 Tip 1 diabetes mellitus'ta 26 haftalık çalışma bulguları
1Günde tek doz + öğünlerdeki insulin ihtiyacı için insülin aspart
2Günde bir veya iki kez doz+ öğünlerdeki insulin ihtiyacı için insülin aspart
3Doğrulanmış hipoglisemi, < 3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması ile doğrulanan ataklar olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış gece hipoglisemisi, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.
Pediyatrik Popülasyon
Tip I diabetes mellitus'lu çocuk ve adölesanlarda 16 haftalık periyot için randomize kontrollü bir klinik çalışmada RYZODEG® etkililik ve güvenliliği araştırılmıştır (n=362). RYZODEG® kolundaki hastalar 2-5 yaş arası 40 çocuktan, 6-11 yaş arası 61 çocuktan ve 12-17 yaş arası 80 adölesandan oluşmaktadır. Ana öğün zamanı günde bir kez RYZODEG® ve kalan öğünler için insülin aspart dozlaması, günde bir veya iki kez insülin detemir ile birlikte öğün zamanı insülin aspart dozlaması ile karşılaştırıldığında, 16. haftada HbA1c de benzer bir azalma görülmüş ve FPG ve SMPG de farklılık görülmemiştir. 16 haftada, RYZODEG® ve insülin detemir kolunda sırasıyla ortalama günlük insülin dozu 0.88 ila 1.01 unite/kg olmuştur. Onaylanan hipoglisemi oranları (maruz kalınan hasta yılı başına olay oranı) (ISPAD 2009 tanımlama: 46.23 ila 49.55) ve onaylanan nokturnal hipoglisemi (5.77 ila 5.40), RYZODEG® ve insülin detemir ile karşılaştırılabilir olmuştur; ancak farklılık istatiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen ciddi hipoglisemi oranı (0.26 ila 0.07) RYZODEG® kolunda daha yüksek olmuştur. Her bir grupta bir takım ciddi hipoglisemi epizodları rapor edilmiştir; 6-11 yaş arası veya 12-17 yaş arası gönüllüler ile karşılaştırıldığında (sırasıyla 0.42 ila 0.21 ve 0.21), 2-5 yaş arası gönüllüler için RYZODEG® kolunda gözlenen ciddi hipoglisemi vaka oranı daha yüksek olmuştur. Tip 2 diabetes mellitus'lu adölesan hastalar için etkililik ve güvenlilik değerlendirmesi, Tip 2 diabetes mellitus'lu yetişkin hastalar ve Tip 1 diabetes mellitus'lu yetişkin ve adölesan hastalardan gelen veriler kullanılarak yapılmıştır. Bu değerlendirmeler, Tip 2 diabetes mellitus'lu adölesan hastalarda RYZODEG® kullanımını desteklemektedir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler:
Emilim:
Subkütan enjeksiyondan sonra, çözünür ve stabil insulin degludek çoklu heksamerleri oluşur ve subkütan dokuda insülin deposu sağlanır, bu sırada insülin aspart monomerlerinin hızla dolaşıma salınması engellenmez. İnsülin degludek monomerleri aşamalı olarak çoklu heksamerlerden ayrılarak dolaşıma yavaş ve sürekli insülin degludek salımını sağlar.
Günlük RYZODEG® uygulamasından sonra bazal bileşenin (insülin degludek) kararlı durum serum konsantrasyonuna 2-3 gün sonra ulaşılır.
İyi bilinen bir molekül olan insülin aspartın hızlı emilim karakteristikleri RYZODEG®'de sürdürülmektedir. İnsülin aspartın farmakokinetik profili, enjeksiyondan 14 dakika sonra ortaya çıkar ve pik konsantrasyona 72 dakika sonra ulaşılır.
Dağılım:
İnsülin degludekin serum albüminine afinitesi, insan plazmasında >%99 plazma proteinine bağlanmaya karşılık gelir. İnsülin aspart, plazma proteinlerine, normal insan insülinine benzer düşük bir bağlanma kapasitesine sahiptir (<%10).
Biyotransformasyon:
İnsülin degludek ve insülin aspartın bozunması insan insülinine benzer; oluşan tüm metabolitleri inaktiftir.
Eliminasyon:
Subkütan uygulama sonrası RYZODEG®'in terminal yarılanma ömrü, subkütan dokudan absorpsiyon hızı ile belirlenir. Bazal bileşenin (insülin degludek) yarılanma ömrü kararlı durumda dozdan bağımsız olarak 25 saattir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Tip 1 ve tip 2 diyabette RYZODEG®'e toplam maruziyet, bazal bileşenin (insülin degludek) ve öğün zamanı etkili bileşeninin (insülin aspart) artan dozu ile doğrusal olarak artmaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet
RYZODEG®'in farmakokinetik özelliklerinde cinsiyet farkı bulunmamaktadır.
Yaşlılar, ırk, böbrek ve karaciğer yetmezliği:
Yaşlı ve daha genç erişkin hastalar arasında, ırklar arasında ya da sağlıklı gönüllüler ile böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar arasında RYZODEG®'in farmakokinetiği açısından klinik olarak belirgin bir fark bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Tip 1 diyabette RYZODEG®'in farmakokinetik özellikleri çocuklarda (6-11 yaş) ve adölesanlarda (12-18 yaş) araştırılmıştır ve tek doz uygulama sonrasında erişkinlerle karşılaştırılmıştır. RYZODEG®'in insülin degludek bileşeni kararlı durum farmakokinetik özellikleri, 1 yaş altı çocuk popülasyonunda farmakokinetik analizler kullanılarak araştırılmıştır.
İnsülin aspartın toplam maruziyeti ve pik konsantrasyonu, erişkinlere kıyasla çocuklarda daha yüksekti; adölesanlar ile erişkinler arasında ise benzerdi.
İnsülin degludekin çocuklardaki (1-11 yaş) ve adölesanlardaki (12-18 yaş) farmakokinetik özelliklerinin, kararlı durumda tip 1 diyabetik erişkinler ile karşılaştırabilir olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, insulin degludekin tek dozdan sonraki toplam maruziyeti, tip 1 diyabetli erişkinler ile karşılaştırıldığında, çocuklarda ve adölesanlarda daha yüksek olmuştur.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik olmayan veriler insanlar için herhangi bir güvenlilik sorunu ortaya koymamıştır.
İnsülin degludekin metabolik potensine bağlı mitojenik potansiyelinin oranı, insan insülini ile benzerdir.